《International Journal of Obesity》：Adolescent weight gain trajectories and their associations with biological aging: a genetically informed study
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背景：青少年时期高身体质量指数（BMI）与加速的生物性衰老相关，而生物性衰老可能在肥胖相关疾病发生前预测其 onset。遗传因素可能同时塑造青少年 BMI 与体重轨迹。方法：研究对象来自 Young Finns Study（n=3596，基线年龄 3–18 岁
背景：青少年时期高身体质量指数（BMI）与加速的生物性衰老相关，而生物性衰老可能在肥胖相关疾病发生前预测其 onset。遗传因素可能同时塑造青少年 BMI 与体重轨迹。方法：研究对象来自 Young Finns Study（n=3596，基线年龄 3–18 岁），随访 1980 至 2018–2020 年。生物性衰老采用基于 DNA 甲基化（DNAm）的表观遗传时钟 DunedinPACE（年/日历年）与 PC-GrimAge（年）在三次随访（年龄 15–56 岁，n=2045）评估。BMI 与儿童体格的遗传易感性通过多基因风险评分（PRS，分别含 941 与 286 个遗传变异）量化。青少年 BMI 轨迹由 9、12、15 与 18 岁 BMI 经潜变量增长曲线建模（LGCM）。路径分析检验 BMI 遗传负荷与生物性衰老的关联及青少年 BMI 轨迹的中介作用。遗传预测青少年 BMI 对成年生物性衰老的因果效应以个体水平数据行孟德尔随机化（MR）。结果：较高青少年 BMI 水平部分中介较高 BMI-PRS 与从晚青少年到中年期加速生物性衰老的关联。MR 分析支持遗传预测青少年 BMI 对生物性衰老的正向因果效应，且以 DunedinPACE 测 2011 年（因果估计=0.020 [95% CI=0.008, 0.031]）与 2018 年（0.019 [0.003, 0.035]）时效应更一致。结论：研究发现青少年高 BMI 可能加速生物性衰老，尤其具高 BMI 遗传易感者。具高 BMI 遗传易感且 BMI 升高之青少年更易罹肥胖相关健康风险，凸显早期预防策略之重要。
研究背景与立题依据
肥胖相关疾病的潜伏期常达 20–30 年，传统 BMI 水平难以提前预警。生物性衰老作为 DNA 甲基化（DNAm）驱动的跨系统功能退化指标，可在疾病显性化前提供风险信号。既往研究提示青少年高 BMI 与表观遗传年龄加速有关，但遗传负荷如何经 BMI 轨迹塑造后续衰老仍不清楚。同时，横断面观察受混杂干扰，需借助遗传工具区分因果。该研究基于芬兰 Young Finns Study 超 40 年随访队列，整合多基因风险评分（PRS）、潜变量增长曲线（LGCM）、路径分析与个体水平孟德尔随机化（MR），旨在回答“遗传预测的青少年 BMI 是否经轨迹特征导致成年生物性衰老加速”。论文发表于《International Journal of Obesity》。
主要技术方法概述
研究人员采用 Young Finns Study 子队列（n=2045 有 DNAm 数据），以血液 DNAm 计算 PC-GrimAge 与 DunedinPACE 两类表观遗传时钟；遗传端用成人 BMI-PRS（941 SNP）与儿童体格 PRS（286 SNP）作暴露工具；暴露轨迹端对 9/12/15/18 岁 BMI 拟合 LGCM 提取初始水平（level）与线性斜率（slope）；关联与中介用 Mplus 路径分析（全信息最大似然处理缺失）；因果端以 PRS 及组成 SNP 为工具变量，行工具变量回归（IVR）、逆方差加权（IVW）、加权中位数与 MR-Egger，F 统计量验证工具强度，截距检定向多效性。
研究结果
参与者特征：1980 基线 3–18 岁（均龄 10.8），2018–2020 随访 41–56 岁（均龄 48.8）；青少年期超重/肥胖率 7–10%/1%，成年显著升高。
青少年 BMI 轨迹：LGCM 显示线性模型最优，9 岁均 BMI 16.6 kg/m2，18 岁 21.4 kg/m2；level 与 slope 负相关（r=-0.181），即起点高者增速缓。
PRS 与实测 BMI：BMI-PRS 与青少年 BMI 相关 r=0.19–0.21，解释变异 3.5–4.3%；儿童体格 PRS 解释 4.0–4.5%。
PRS 与生物性衰老：高 BMI-PRS 普遍关联两时钟加速，仅 2011 年 PC-GrimAge 调参后不显著；儿童体格 PRS 无显著关联。
路径模型：高 BMI-PRS 预测高青少年 BMI level（非 slope）；高 level 经 DunedinPACE 显著中介遗传效应（2011 β间接 显著，2018 同），PC-GrimAge 中介弱且不显著；slope 无中介作用；去成年 BMI 残差化后中介消失，提示成年 BMI 位于通路中。
MR 因果：IVR 中 BMI-PRS 工具 F=46.06，童年 PRS F=68.06；遗传预测青少年 BMI 每增 1 kg/m2，DunedinPACE 快 0.02 年/日历年（2011: 0.020 [0.008,0.031]；2018: 0.019 [0.003,0.035]），IVW/加权中位/MR-Egger 方向一致，Egger 截距不异零；PC-GrimAge 因果不显著；童年 PRS 作工具时 DunedinPACE 估计为正但不稳健。
讨论与结论翻译
讨论指出，高青少年 BMI 是慢病与早死风险因子，但机制未明；本研究新增证据表明遗传高 BMI 负荷经“青少年 BMI 初始水平”部分中介至生物性衰老加速，MR 支持因果。与既往一致，DunedinPACE 因训练含 BMI 相关系统标志物故对 BMI 效应更敏感。成年 BMI 残差化后中介衰减，说明青春期限高 BMI 的风险部分延续自成年持续肥胖。PRS 源自横断面 GWAS，故不捕获纵向斜率遗传；队列限于欧洲裔，1986 年 DNAm 样本小（n=310）及时序重叠限制因果指向。
结论（译）：青少年高 BMI 可能加速生物性衰老，具高 BMI 遗传易感者尤甚。加速衰老可长期预示肥胖相关疾病与早死风险上升。早期识别高遗传风险个体并预防肥胖，有助于延缓或避免相关不良结局。
