综述：超越GLP-1：基于胰淀素的药物治疗与寻求更耐受的减肥药物

《Pharmacological Research》：Beyond GLP-1: Amylin-Based Pharmacotherapy and the Search for Better-Tolerated Weight-Loss Drugs

　　

基于胰淀素（Amylin）的药物治疗已重新成为治疗肥胖和代谢疾病的有前景策略，其药理和神经机制不同于基于肠促胰岛素（incretin）的治疗。胰淀素是一种胰腺β细胞激素，与胰岛素共同分泌，参与餐后血糖调节、延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌，并通过中枢神经系统作用促进饱腹感。近年来，肽工程、脂化修饰和可逆性白蛋白结合技术的进展，使得研究人员能够开发出长效胰淀素类药物，包括卡格列肽（cagrilintide）、埃洛拉林肽（eloralintide）、彼得林肽（petrelintide）和NN1213。这些疗法在药代动力学特性和受体选择性上存在差异，范围从更选择性的胰淀素受体激动剂到双重胰淀素/降钙素受体激动剂（DACRAs）。这一区别对于理解疗效和耐受性可能至关重要，因为降钙素受体（CTR）的参与、暴露动力学以及下游神经回路募集可能影响食物摄入减少反映的是生理性饱腹感还是厌恶信号。在本综述中，研究人员总结了胰淀素信号传导的生物学基础、基于胰淀素的治疗药物的历史发展，以及长效胰淀素类似物的新兴临床格局。研究人员特别强调该类药物的耐受性特征，并讨论受体药理学、后脑和臂旁核回路、物种差异以及药代动力学暴露如何塑造恶心、不适和呕吐。理解基于胰淀素的疗法如何将减肥疗效与胃肠道不耐受分离，可能指导下一代抗肥胖药物的合理设计，以改善临床实用性。

1. INTRODUCTION
1.1. Obesity is a major public health challenge
肥胖是当代重大且不断升级的公共卫生挑战之一，驱动着2型糖尿病（type 2 diabetes）、心血管疾病（cardiovascular disease）、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease）和多种癌症（cancers）的发病率。除生物学影响外，肥胖还带来沉重的社会和经济负担。近期估计表明，美国每年可归因于肥胖的直接医疗费用超过3610亿美元，给医疗系统带来压力并降低生活质量。尽管进行了广泛研究和努力，肥胖患病率仍在持续上升，凸显了对更有效、更耐受且可扩展的干预措施的迫切需求。

1.2. Current therapeutic landscape and limitations
近年来，基于肠促胰岛素（incretin）的药物治疗，特别是靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）系统的药物，如司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide），通过产生显著且持续的体重减轻，已改变了肥胖治疗格局。这些药物通过延缓胃排空、增强饱腹感以及调节中枢食欲回路来促进体重减轻，在临床试验中平均体重减轻10–20%。然而，尽管疗效显著，基于GLP-1的治疗仍受到显著的胃肠道不良事件的限制，尤其是恶心和呕吐。所有目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的GLP-1受体（GLP-1R）激动剂均与高发恶心呕吐相关，影响约20–40%的患者，常导致剂量减少、治疗中断或无法达到最佳治疗剂量。这些局限性凸显了急需新的、机制明确的治疗策略，这些策略可以补充或增强GLP-1R信号传导，同时改善耐受性、依从性和长期治疗结局。在此背景下，对基于胰淀素（amylin）的治疗药物的兴趣重新兴起。近期长效胰淀素类似物和双重胰淀素/降钙素受体激动剂（DACRAs）的开发重振了该领域，提供了令人信服的证据，表明基于胰淀素的药物可能拓宽超越GLP-1疗法的治疗格局，同时提供独特且可能更有利的耐受性特征。在本综述中，研究人员总结了基于胰淀素的肥胖药物治疗的最新进展，并认为这一新兴药物类别可能提供独特机会，将厌食疗效与厌恶性的胃肠道信号传导分离。研究人员进一步讨论受体选择性、神经回路募集和药代动力学特性如何塑造疗效与耐受性之间的平衡。

2. AMYLIN BIOLOGY
2.1. Amylin origin, effects and site of action
胰淀素（amylin），也称为胰岛淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide），是一种由37个氨基酸组成的肽类激素，主要由胰腺β细胞产生，并在营养摄入后与胰岛素共同分泌。尽管最初因其在葡萄糖稳态中的作用而被研究，但胰淀素现被认为是一种重要的内分泌信号，调节餐后饱腹感、胃排空和能量平衡。与主要通过外周迷走神经机制作用的经典胃肠激素（如胆囊收缩素CCK）不同，胰淀素的作用主要通过中枢神经系统（CNS）的直接作用介导，特别是在后脑和下丘脑区域，这些区域可被血源性信号所访问。最后区（AP）和邻近的孤束核（NTS）是整合激素和内脏信号以调节进餐结束的关键区域。AP和NTS也被认为是外周胰淀素抑制食物摄入的两个主要中枢位点。位于延髓背侧的AP缺乏完全发育的血脑屏障，因此解剖学上处于检测循环代谢信号的位置。与接受密集内脏传入输入并与AP紧密相连的NTS一起，该区域形成整合外周饱腹感信号的尾侧后脑枢纽。经典损伤研究表明，AP/NTS区域的损伤显著减弱了外周给予胰淀素的厌食效应，支持这一后脑复合体在胰淀素诱导的进食抑制中的必要作用。后续工作通过显示外周胰淀素激活AP神经元，这些神经元与邻近的NTS以及下游后脑和前脑位点（包括外侧臂旁核LPBN、中央杏仁核和终纹床核）进行通信，进一步完善了这一模型。在此回路中，胰淀素主要作为饱腹感信号发挥作用。内源性胰淀素减少进餐量并促进进餐终止，与其在营养摄入期间的生理性释放一致。尽管AP/NTS是胰淀素作用的关键中枢介导者，但其他脑区可能对能量平衡、葡萄糖代谢、食物奖赏和体重调节的广泛效应有所贡献，尽管循环胰淀素直接到达这些额外区域的程度仍存在争议且未完全明确。然而，这一生物学特性对肥胖药物治疗特别相关，因为它表明基于胰淀素的药物可能通过与生理性饱腹感相关而非非特异性疾病或厌恶的机制来抑制食物摄入，这一区别将在后面详细讨论。

2.2. Amylin receptor structure and distribution
胰淀素通过一个复杂且独特的G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptor）家族发出信号，该家族由降钙素受体（CTR）与三种受体活性修饰蛋白（RAMP1、2或3）之一组合而成，分别产生不同的胰淀素受体（AMYR）表型，称为AMY₁R、AMY₂R和AMY₃R。这种受体结构是胰淀素药理学的核心，因为相关RAMP的身份影响配体亲和力、受体运输、信号传导特性和药理学选择性。在缺乏RAMP的情况下，CTR主要作为降钙素受体发挥作用，内源性胰淀素结合并激活受体的能力显著降低。尽管胰淀素可以在异源表达系统中激活CTR，并在结构上以活性Gs偶联复合物的形式与CTR结合，但CTR与RAMPs（特别是RAMP1或RAMP3）的共表达显著增强了胰淀素的效力，并产生了典型的AMYR表型。因此，虽然单独的CTR并非对胰淀素不敏感，但内源性胰淀素的生理效应很可能主要由CTR/RAMP复合物介导，单独的CTR表达不应被解释为生理相关胰淀素信号传导的证据。单个RAMPs对内源性胰淀素生物学的贡献仍不完全清楚，但现有的遗传学和药理学证据表明，不同的CTR/RAMP组合可能支持不同的代谢功能。例如，使用基因敲除（KO）小鼠模型的研究表明，RAMP1有助于脂肪利用和能量消耗的调节，而RAMP3似乎参与葡萄糖稳态和胰淀素的厌食效应。相比之下，RAMP2以及因此AMY₂R受体表型的生理作用仍不太明确。原因之一是创建转基因啮齿动物模型的困难，因为该蛋白广泛表达且KO模型具有致死性。这些发现表明，AMY₁R、AMY₂R和AMY₃R不应被视为可互换的受体变体，而应被视为药理学和功能上不同的受体复合物，其相对表达可能塑造胰淀素信号传导的代谢和行为效应。CTR/RAMP共表达的要求使得功能性胰淀素受体群体的定位在技术上具有挑战性。早期研究主要依赖放射性配体结合、药理学反应或CTR和RAMP表达的区域性测量。尽管这些方法确定了候选的胰淀素反应性组织，但它们无法在单细胞分辨率下明确建立受体组成。近期使用单细胞基因表达谱和单细胞及空间转录组学方法的工作已开始识别离散进食相关核团中CTR和RAMPs的共表达，包括大鼠AP和小鼠弓状核，支持在关键代谢控制区域存在功能性胰淀素受体复合物。尽管如此，该领域仍受到缺乏受体选择性工具、检测内源性受体蛋白的挑战以及受体组成在物种、脑区和神经元亚型之间如何变化的不确定性的限制。尽管存在这些局限性，汇聚的证据表明，胰淀素反应位点分布在更广泛的进食调节神经网络中。除AP/NTS外，AMYR组分和胰淀素结合位点已在包括弓状核、室旁核、腹内侧下丘脑和背内侧下丘脑的下丘脑核团，以及中脑边缘区域如腹侧被盖区和伏隔核中被识别。然而，对于外周给药的胰淀素和基于胰淀素的治疗药物，AP/NTS可能代表初始接触的主要位点，因为它具有与循环肽接触的特权通路。弓状核代表另一个下丘脑节点，其血管通路因其靠近正中隆突（一种血脑屏障完整性降低的室周器）而得以促进。相比之下，大多数外周组织中的功能性AMYR表达似乎更为有限且仍不明确，表明胰淀素的许多外周代谢效应可能通过中枢和自主神经通路间接介导，而非通过广泛的外周直接AMYR激活。总之，这些特征将胰淀素定位为现代肥胖药物治疗的一个引人注目的靶点，但也凸显了一个重要的解释性挑战。受体选择性、解剖学募集和药代动力学暴露的差异可能决定基于胰淀素的药物是产生生理性饱腹感、厌恶性的胃肠道效应，还是两者兼有。关键的是，这些药理学变量意味着长效胰淀素类似物不应被假定为简单地重现内源性胰淀素的生物学特性。具有延长半衰期、改变受体选择性和超治疗暴露特征的工程化分子可能以与它们来源的短暂、餐时相关的胰腺信号不同的方式与胰淀素反应性回路相互作用，对疗效和耐受性都有潜在影响。因此，内源性胰淀素所观察到的有利饱腹感/厌恶分离是否在这些药理学条件下得以保留、减弱或丧失，是一个临床上的重要问题。以下部分检查了每种主要基于胰淀素的治疗药物的开发和临床证据，特别关注耐受性，然后第4部分回到机制问题，即受体选择性和药代动力学设计如何塑造饱腹感与不良胃肠道效应之间的平衡。

3. AMYLIN-BASED THERAPEUTICS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES
3.1. Historical perspective and pharmacological challenges
胰淀素的生理作用长期以来使其成为代谢疾病的一个有吸引力的治疗候选靶点。通过延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌、改善餐后血糖控制和促进饱腹感，胰淀素信号传导提供了一种同时靶向血糖调节和能量平衡的药理学策略。然而，将天然胰淀素转化为可行的疗法受到几个内在药理学挑战的限制。与其他肽类激素一样，天然人胰淀素具有短的循环半衰期，此外，它还具有强烈的自聚集形成淀粉样纤维的倾向，使制剂、稳定性和长期给药复杂化。总之，这些药代动力学和生物物理特性历史上限制了其在体内研究中的使用，特别是在需要持续受体激活的慢性实验中。由于天然胰淀素被快速清除，通常需要重复给药或持续输注才能维持相关暴露，使得难以模拟肥胖药物治疗所需的延长受体参与。这导致了广泛使用鲑鱼降钙素（sCT）作为胰淀素的长效替代物进行临床前研究。然而，sCT不是选择性的胰淀素模拟物；相反，它同等程度地激活AMYRs和CTR。这一区别对于解释文献至关重要，因为使用sCT以及其他双重胰淀素/降钙素受体激动剂观察到的效应可能反映比内源性胰淀素更广泛的受体参与。因此，该领域必须区分天然胰淀素的生物学、双重胰淀素/降钙素受体激活的药理学，以及具有不同程度受体选择性的新型长效胰淀素类似物的作用。

3.2. Pramlintide
针对这些局限性的第一个成功的临床解决方案是普兰林肽（pramlintide），一种经工程改造以减少聚集同时保留生物活性的合成胰淀素类似物。普兰林肽大致保留了天然胰淀素的受体药理学。在早期离体结合实验中，普兰林肽以与大鼠胰淀素相当且略高于人胰淀素的亲和力置换放射性标记的大鼠胰淀素。在重组受体系统中，普兰林肽类似于天然胰淀素，激活CTR、AMY₁R、AMY₂R和AMY₃R，但在AMY₁R和AMY₃R上的效力高于CTR。然而，这种选择性并非绝对：普兰林肽在体外可激活CTR，且截短的普兰林肽片段显示出对分离的CTR胞外域构建体的弱结合。因此，普兰林肽最好被视为一种胰淀素类似物而非DACRA，同时认识到胰淀素家族受体药理学是渐变的而非二元的。普兰林肽是目前唯一获得临床批准的基于胰淀素的治疗药物，并作为胰岛素辅助疗法用于1型和2型糖尿病。通过改善餐后血糖控制和减少热量摄入，普兰林肽在临床上验证了胰淀素受体激动作为代谢疾病治疗策略的价值。然而，普兰林肽并未成为主要的抗肥胖疗法，因为其体重减轻效果温和，加上几个实际和耐受性相关的限制。其约30–50分钟的短循环半衰期需要餐前给药，造成显著的治疗负担，并产生间歇性受体暴露而非持续受体参与。胃肠道不良事件，特别是恶心，也很常见，影响31–47%的患者，并限制了剂量递增。因此，尽管普兰林肽确立了胰淀素药理学的治疗有效性，但它也凸显了对更长作用时间、更稳定、受体选择性且更好耐受的基于胰淀素的药物的需求。这一轨迹与GLP-1药物治疗的演变相似，其中短效药物如艾塞那肽（exenatide）让位于长效类似物如司美格鲁肽（semaglutide），其延长的半衰期可实现持续的受体参与和更少的给药频率。肠促胰岛素药物开发表明，脂肪酸酰化和可逆性白蛋白结合等策略可以显著延长肽的半衰期。然而，将类似方法应用于胰淀素并非直接，因为增加肽的疏水性可能加剧胰淀素内在的聚集形成淀粉样纤维的倾向。近期在序列工程和脂化化学方面的进展帮助克服了这些障碍，使现代长效基于胰淀素的药物得以开发。

3.3. Dual amylin/calcitonin receptor agonists and long-acting amylin analogs
普兰林肽的局限性促使开发具有延长半衰期、改进制剂稳定性和更临床可行给药方案的下一代基于胰淀素的治疗药物。这些药物跨越一个药理学连续谱，但可大致分为两类：旨在更选择性模拟内源性AMYR信号传导的长效胰淀素受体激动剂，以及同时参与AMYRs和CTRs的DACRAs。这一区别可能对解释疗效和耐受性至关重要，因为更广泛的CTR参与可能增强或延长厌食疗效，但也可能改变参与不适、恶心或厌恶的神经回路的募集。然而，受体选择性只是体内药理学的一个决定因素。对于长效类似物，受体参与也受效力、剂量、全身半衰期、组织暴露和受体停留时间的影响。因此，一个在体外对给定受体具有适度活性的化合物，如果暴露足够高或持续，则可能在体内仍有意义地参与该受体。这对于对AMYRs和CTRs均具有活性的长效药物尤其相关，其治疗疗效和耐受性可能不仅反映受体偏好，还反映受体激活的持续时间和分布。以下部分回顾并比较了目前正在临床开发用于肥胖治疗的基于胰淀素的治疗药物。这些药物的概述，包括受体药理学、已报道的人体疗效和耐受性特征，总结于表1。代表性大鼠研究评估了AMYR选择性激动剂和DACRAs的体重效应和可用的不适相关行为结局，总结于表2。

3.4. Cagrilintide
卡格列肽（cagrilintide，AM833）是目前临床进展最先进的长效基于胰淀素的治疗药物，代表新一代DACRAs。卡格列肽与GLP-1RA司美格鲁肽的组合CagriSema已于2025年12月提交FDA批准。卡格列肽在体外和体内是AMYRs和CTRs的强效激动剂，将其定位为非选择性DACRA。与此分类一致，卡格列肽在体外对人CTR和AMY₃R显示亚纳摩尔级效力，报道的cAMP EC₅₀值分别约为0.29 nM（人CTR）和0.35 nM（人AMY₃R），并在两个受体上具有高亲和力结合，IC₅₀值分别约为0.23 nM和0.17 nM。尽管卡格列肽在AMYRs和CTRs之间是非选择性的，但其受体动力学与sCT不同：卡格列肽显示出相对快速的从CTR、AMY₁R和AMY₃R的解离，停留时间约为3–6分钟，而sCT约为60分钟。因此，卡格列肽结合了广泛的AMYR/CTR激活与更类似于普兰林肽或天然胰淀素而非sCT的结合动力学。结构上，卡格列肽通过脂化修饰和可逆性白蛋白结合被设计用于克服天然胰淀素的短半衰期和聚集倾向，采用类似于司美格鲁肽开发中使用的策略。具体而言，在胰淀素骨架上引入14E/17R取代以稳定中心螺旋，25P/28P/29P取代以减少β-片层倾向和纤维化，C端脯氨酸以增强CTR效力，以及N端C20脂肪酸二酸脂化以延长全身暴露。这些修饰显著延长了全身暴露，在啮齿动物皮下给药后产生约27±3小时的半衰期，在人类中为180小时（8天），允许每周一次给药。这种药代动力学优化转化为临床前模型中显著延长的厌食活性。在大鼠中，卡格列肽在1–10 nmol/kg剂量范围内即可减少食物摄入数天，而普兰林肽即使在1000 nmol/kg的更高剂量下，也仅在最初24小时内产生微弱且短暂的食物摄入减少。同样，单次3 nmol/kg剂量的卡格列肽产生了与连续胰淀素输注相当的多日食物摄入减少，说明了类似物设计所获得的作用持续时间的大幅提升。临床上，卡格列肽作为单药疗法产生有意义的体重减轻，与司美格鲁肽联合使用时体重减轻更大。初步证据来自一项为期26周的2期试验，其中每周一次卡格列肽在超重或肥胖患者中产生剂量依赖性体重减轻，确立了卡格列肽作为有效的长效基于胰淀素的单药体重管理疗法。这些发现在REDEFINE-1 3期试验中在超重和肥胖个体中得到扩展。卡格列肽2.4 mg在68周内产生平均体重减轻约11.5%，而司美格鲁肽2.4 mg为14.9%，CagriSema（固定剂量组合）为20.4%，安慰剂为3.0%。不良事件通常为轻度至中度，胃肠道症状最为突出。胃肠道事件在所有治疗条件下均发生，但在卡格列肽单药治疗中频率最低。恶心报告率为卡格列肽组23.8%，司美格鲁肽组43.7%，CagriSema组55.0%，安慰剂组12.6%。呕吐显示类似模式，卡格列肽组7.0%，司美格鲁肽组23.2%，CagriSema组26.1%，安慰剂组4.1%。总体而言，在REDEFINE-1中，卡格列肽产生的体重减轻少于司美格鲁肽，但与显著较低的胃肠道不良事件负担相关，而CagriSema产生显著更大的体重减轻，其胃肠道不良事件发生率更接近于司美格鲁肽而非卡格列肽单药治疗。在所测试的剂量和递增方案下，这些发现并不表明卡格列肽在与司美格鲁肽联合使用时减轻了GLP-1R相关的恶心。然而，由于该试验并非旨在评估两种通路之间的机制相互作用或在匹配体重减轻疗效下的耐受性，数据也不足以确定胰淀素受体激活是增强GLP-1R介导的恶心，还是贡献独立或附加的胃肠道不良事件负担。

3.5. Petrelintide
彼得林肽（petrelintide，原ZP8396）是一种正在临床开发用于体重管理的长效DACRA。与卡格列肽类似，彼得林肽是从人胰淀素骨架开发而来，以克服天然胰淀素的短半衰期和差稳定性。然而，彼得林肽的一个主要区别特征是其在中性pH下的稳定性，避免了酸性制剂条件的需求，并可能使其能够与其他基于肽的肥胖疗法（包括GLP-1R激动剂）共同配制。结构上，彼得林肽结合了酰化与人胰淀素聚集倾向区域内的N-甲基化、化学不稳定残基的替换，以及天然二硫键被更稳定的内酰胺桥取代。总之，这些修饰延长了半衰期，改善了化学稳定性，减少了纤维化，并允许在中性pH附近制剂。药理学上，彼得林肽保留了强效的胰淀素受体活性。在人受体分析中，彼得林肽在hAMY₃R上显示出亚纳摩尔级效力。在大鼠中，单次皮下剂量后，彼得林肽的循环半衰期约为34小时。在临床前研究中，单次30 nmol/kg剂量减少了食物摄入和体重。在饮食诱导肥胖（DIO）大鼠中，每隔一天重复给药彼得林肽产生剂量依赖性的食物摄入减少和体重减轻。在两项随机、双盲、安慰剂对照的1期试验中，彼得林肽在单次递增剂量和多次递增剂量方案中进行了评估。在多次剂量试验中，每周一次皮下注射彼得林肽在超重或肥胖参与者中持续16周，显示出缓慢吸收、稳态时剂量比例暴露以及约10天的半衰期，支持每周一次给药。16周后，平均体重减轻分别为2.4 mg剂量组4.8%，4.8 mg剂量组8.6%，9.0 mg目标剂量组8.3%。1期耐受性特征令人鼓舞。胃肠道不良事件通常为轻度，恶心是最常见的胃肠道事件，在16周多次剂量研究中，彼得林肽治疗组参与者的发生率为16.7–33.3%，而安慰剂组为16.7%。仅有一名参与者报告呕吐。这些数据表明，彼得林肽可以产生临床有意义的体重减轻，且胃肠道不良事件负担相对较低，尽管需要更大规模和更长的试验来定义其相对于其他基于胰淀素的疗法的疗效和耐受性特征。

3.6. Eloralintide
埃洛拉林肽（eloralintide，也称LY3841136）是一种选择性、长效胰淀素受体激动剂，正在临床开发用于肥胖治疗。结构上，埃洛拉林肽是一种37个氨基酸的脂肪酸酰化胰淀素类似物，在位置11、15和22含有三个非编码氨基酸残基。天然胰淀素二硫键被亚甲基硫代缩醛桥取代以提高化学稳定性，该肽在Lys26处通过连接子与C20脂肪酸二酸部分结合，实现白蛋白结合和延长全身暴露。埃洛拉林肽在人体内的平均半衰期为14–16天，而在大鼠中为53小时，在猴子中为160小时。与卡格列肽和彼得林肽（两者均激活AMYRs和CTRs）不同，埃洛拉林肽被有意设计为优先靶向AMYRs，同时对CTRs具有较低的亲和力和效力，特别是对人AMY₁R具有高活性。事实上，在人受体分析中，埃洛拉林肽优先激活hAMY₁R，显示在hAMY₁R上的效力比hAMY₃R和hCTR高约11至12倍。结合分析显示出类似但略不明显的选择性特征，对hAMY₁R的亲和力比hAMY₃R或hCTR高约8倍。原始礼来专利报道了广泛一致但定量上更强的选择性特征，包括约31倍的功能选择性（hAMY₁R相对于hCTR）。有趣的是，这种受体特征是物种依赖性的。在大鼠cAMP和结合分析中，埃洛拉林肽在rAMY₁R和rAMY₃R上均显示出高效力和高亲和力，同时在rCTR上仍然活性显著较低。因此，在大鼠中，埃洛拉林肽保留了强烈的胰淀素受体对CTR的选择性，但两种AMYR亚型之间的活性差异远小于人受体分析中观察到的。这些物种差异在解释临床前疗效和耐受性研究时很重要。尽管确切的选择性比率在不同数据集之间有所不同，但现有数据支持埃洛拉林肽是一种长效、偏好AMYR的类似物，相对于非选择性DACRAs，其CTR参与减少。重要的是，这一药理学特征提出了可能性，即埃洛拉林肽可能保留胰淀素样的厌食疗效，同时减少在更广泛、非选择性DACRAs（如彼得林肽或卡格列肽）中观察到的一些胃肠道不良效应。埃洛拉林肽在临床前模型中显示出有前景的厌食和减重效果。在瘦弱和肥胖大鼠中，埃洛拉林肽治疗剂量依赖性地减少食物摄入和体重，其效果与卡格列肽相当，支持偏好AMYR的药理学能够驱动持续的体重减轻。早期临床数据支持埃洛拉林肽作为一种有前景的长效胰淀素受体激动剂，对体重有有意义的效果，并具有有利的耐受性特征，不同于非选择性DACRAs。在最近一项1期概念验证研究中，每周一次埃洛拉林肽在超重或肥胖参与者中产生剂量依赖性体重减轻，各剂量组的最小二乘平均减少范围约为2.6%至11.3%长达12周。尽管该研究相对较小且主要旨在评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学而非确证性疗效，但体重减轻的幅度提供了早期临床证据，表明选择性AMYR激动可以产生临床有意义的厌食和减重效果。胃肠道不良事件相对不频繁，埃洛拉林肽治疗组参与者中恶心报告率约为8%，呕吐约为4%。这些发现在一项为期48周的2期随机、双盲、安慰剂对照试验中得以扩展，该试验纳入263名肥胖或超重且至少有一种体重相关合并症但无2型糖尿病的成人。埃洛拉林肽在所有治疗组中均产生临床有意义的、剂量依赖性的体重减轻。48周时平均体重减轻范围为1 mg组9.5%至9 mg组20.1%，而安慰剂组为0.4%。剂量递增方案也产生显著的体重减轻，6/9 mg递增组为19.9%，3/6/9 mg递增组为16.4%。恶心率在不同剂量组间变化很大，低剂量（1–3 mg）组为11–13%，6 mg组为64%，6/9 mg递增方案组为54%，而安慰剂组为14%。值得注意的是，较慢的3/6/9 mg递增方案似乎改善了耐受性同时保留了疗效，恶心报告率为25%，呕吐为2%，同时平均体重减轻为16.4%。尽管埃洛拉林肽似乎具有有利的胃肠道耐受性特征，特别是在剂量递增方案中，但与卡格列肽的直接比较具有挑战性，且受限于样本量、持续时间、患者人群和剂量递增方法的差异。当前数据支持埃洛拉林肽作为一种有前景的AMYR选择性疗法，具有有意义的减重疗效和潜在改善的耐受性，但关于其优于卡格列肽或其他基于胰淀素的疗法的确切结论将需要更大、更长、最好是头对头的临床研究。

3.7. NN1213
NN1213，也称为AM1213或NNC0174-1213，是一种长效人胰淀素类似物，通过逐步优化从人胰淀素骨架开发而来，以改善天然胰淀素的成药性，同时保留对胰淀素受体相对于CTR的优先活性。与埃洛拉林肽类似，NN1213使用脂肪酸酰化促进白蛋白结合并延长全身暴露，并被设计为偏好AMYR激活同时限制CTR参与。最终分子保留了与人胰淀素的高度相似性，但引入了减少聚集和改善稳定性的取代。药理学上，NN1213最好归类为AMYR选择性胰淀素类似物，而非非选择性DACRA。在体外，NN1213在AMYRs上的效力和结合亲和力高于CTR，特别是对AMY₃R相对于CTR显示出强选择性。更广泛的受体分析确认了其对hAMY₁R、hAMY₂R和hAMY₃R的活性，以及对hCTR的降低效力。在多个受体终点上，NN1213与AMYR选择性激动剂如大鼠胰淀素和普兰林肽聚类，而非与卡格列肽和sCT等非选择性激动剂聚类。NN1213还显示出与其长效类似物设计一致的药代动力学特性。在大鼠中，皮下给药后血浆半衰期约为24小时，而在较大物种中静脉给药后观察到更长的半衰期，包括狗约76小时，小型猪约115小时。基于这些临床前数据，NN1213可能具有与人每周一次皮下给药相容的药代动力学特征。临床前体内研究支持NN1213的持久厌食和减重效果。在大鼠中，单次皮下剂量以剂量依赖性方式减少食物摄入。在狗中，NN1213也以剂量依赖性方式减少食物摄入，在较高剂量下食欲抑制持续数天。值得注意的是，在整个测试剂量范围内，给药未与明显不适或呕吐相关。在饮食诱导肥胖大鼠中，慢性每日NN1213给药减少食物摄入并产生剂量依赖性体重减轻。总体而言，NN1213代表了另一种长效、AMYR选择性胰淀素类似物的例子，在机制上不同于非选择性DACRAs。然而，与埃洛拉林肽不同，NN1213的已发表证据仍处于临床前阶段，尽管