综述：DEPP1的多面角色：连接氧化应激与自噬，以及更多

《Pharmacological Research》：Multifaceted role of DEPP1: Linking oxidative stress with autophagy, and beyond

　　

由孕酮诱导的蜕膜蛋白1（DEPP1），也称为DEPP或C10ORF10，最初被鉴定为子宫内膜基质细胞中由孕酮诱导的蛋白质。过去二十年来，研究逐渐阐明了其在能量代谢、氧化还原调节和细胞自噬等多种生物过程中的参与。此外，DEPP1与多种疾病的发病机制有关，包括糖尿病、动脉粥样硬化、缺血性心肌病、乳腺癌和结肠癌。在本综述中，研究人员系统总结了DEPP1的研究进展，特别强调了其在氧化应激与自噬交互作用中的分子机制。在经典氧化还原-自噬调控网络的背景下，讨论了其细胞定位和功能独特性。此外，还讨论了DEPP1研究中的关键问题及其潜在的转化应用，为未来以DEPP1为中心的研究提供见解和视角。

**1. 引言**
DEPP1（孕酮诱导的蜕膜蛋白1）最初在子宫内膜基质细胞中被发现为孕酮诱导蛋白，过去二十年的研究揭示了其在能量代谢、氧化还原调控和自噬中的作用，并涉及糖尿病、动脉粥样硬化、缺血性心肌病、乳腺癌和结肠癌等疾病。氧化应激与自噬的交互作用构成细胞应激反应的核心通路，经典调控网络包括AMPK/mTOR、Nrf2、FOXO和TFEB等轴。ROS不仅作为自噬的上游触发因子，也作为下游调控靶点，形成双向反馈回路。DEPP1作为连接氧化应激与自噬的关键分子，通过调节ROS产生和清除，以及诱导自噬，在细胞应激反应和命运决定中发挥核心作用。DEPP1独特的双细胞器定位（线粒体和过氧化物酶体）使其可能通过区室化氧化还原调控来调节自噬。当前研究仍较分散，本综述系统整合了DEPP1的研究进展，聚焦于其在氧化应激与自噬交叉点的分子机制，并讨论了潜在的治疗意义和研究局限性。

**2. DEPP1的基本信息**
**2.1 DEPP1研究简史**
2005年首次从人子宫内膜基质细胞cDNA文库中鉴定出DEPP1基因，早期研究显示其在子宫、胎盘和卵巢中表达，并参与蜕膜化和胎盘发育，调节ERK磷酸化和ELK-1转录因子。2010年发现DEPP1受胰岛素调控，在胰岛素敏感组织（白色脂肪组织和肝脏）中高表达。2011年发现FOXO在缺氧条件下上调DEPP1表达。2014年鉴定出DEPP1启动子中三个FOXO结合位点，并证明DEPP1介导ROS诱导的细胞死亡敏感性，且定位于线粒体和过氧化物酶体。同年，FOXO1和FOXO3a激活DEPP1启动子，并触发自噬。2014年也发现DEPP1 mRNA在乳腺癌中下调，是独立预后因子。2017年证实FOXO3调控的DEPP1通过ROS积累介导自噬体形成，具有细胞保护作用，可由LC3敲除抵消。2018年发现黄芩素通过上调DEPP1激活MAPK通路诱导结肠癌细胞凋亡，且DEPP1与Ras相互作用。2020-2024年，DEPP1在缺氧性视网膜病变、骨关节炎、骨骼肌萎缩、胃癌、宫颈癌等疾病中表达改变。2024年发现HIF1α为DEPP1的新转录调控因子，在缺血性心肌病中DEPP1通过ROS正反馈激活HIF1α通路，促进线粒体自噬和过氧化物酶体自噬，DEPP1缺失可改善心脏功能。2025年发现DEPP1通过促进氧化应激加剧动脉粥样硬化，RCOR1可能参与调控。2026年研究显示SIRT1-FOXO3通路调控DEPP1介导的自噬和线粒体功能障碍。

**2.2 DEPP1的结构与表达**
人DEPP1基因位于10q11.21，编码212个氨基酸，约23kDa。二级结构预测显示以随机卷曲为主，少量α-螺旋和β-折叠。AlphaFold v2.0预测的3D结构与SOPMA一致，且pLDDT置信度显示有序结构区域（α-螺旋和β-折叠）置信度高，无序区域置信度低。IUPred2A分析表明DEPP1含有大量内在无序区（IDRs），ANCHOR2预测显示这些无序区富含分子识别特征，可能与多个配体蛋白动态互作。因此，DEPP1可能属于内在无序蛋白（IDP），这赋予其构象灵活性和翻译后修饰调控的易感性。DEPP1广泛表达于中枢神经系统、心脏、肝脏、皮肤等组织，定位于线粒体和/或过氧化物酶体，但在不同细胞类型和应激状态下存在定位差异。

**3. DEPP1的功能**
**3.1 DEPP1与子宫内膜周期性变化**
DEPP1最初在子宫内膜中发现，其表达受孕酮调控。体外实验显示，孕酮诱导子宫内膜基质细胞在30分钟内表达DEPP1 mRNA，并部分激活MAPK/ERK磷酸化。在体循环中，DEPP1在分泌中晚期和早期妊娠蜕膜中高表达，与孕酮周期一致。

**3.2 DEPP1与能量代谢**
DEPP1在白色脂肪组织和肝脏中高表达，受胰岛素负调控。急性肝脏过表达DEPP1可降低血糖和甘油三酯，增加β-羟基丁酸和葡萄糖清除率，促进脂肪酸氧化和酮体生成，抑制脂质合成和糖异生。机制上，DEPP1通过损害ROS清除系统促进ROS积累，进而调控下游代谢通路。

**3.3 DEPP1与ROS**
**3.3.1 ROS的生理和病理双重作用**
ROS包括超氧阴离子自由基（O₂•^?）、过氧化氢（H₂O₂）、过氧亚硝酸根（ONOO^?）和羟基自由基（•OH），主要来自线粒体电子传递链、NADPH氧化酶和过氧化物酶体。低浓度ROS作为第二信使，高浓度引发氧化应激，导致细胞损伤。

**3.3.2 DEPP1对ROS稳态的调控**
DEPP1表达受缺氧和ROS诱导，而DEPP1又促进ROS产生并抑制其降解，形成正反馈。在急性应激下，适度的ROS积累（如FOXO3-DEPP1轴）启动适应性反应，如诱导自噬和能量代谢调整。在慢性应激（如缺血性心肌病、动脉粥样硬化）中，持续DEPP1表达导致过量ROS，引发氧化损伤。机制可能与DEPP1下调过氧化物酶体过氧化氢酶（CAT）活性有关，但具体分子机制尚不明确。

**3.3.3 氧化还原区室化的调控特征**
氧化还原区室化确保ROS信号在特定亚细胞器内精确调控。DEPP1同时定位于线粒体和过氧化物酶体，可能作为新型区室化调控因子，介导两者间的氧化还原串扰，与全局调控因子（如Nrf2）和单一细胞器锚定酶不同。

**3.4 DEPP1与自噬**
**3.4.1 自噬的分类和经典调控通路**
自噬包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨自噬由AMPK/mTOR、PI3K-Beclin1、ATG蛋白级联和TFEB等调控。p62/SQSTM1是经典自噬受体。选择性自噬包括线粒体自噬（PINK1/Parkin、BNIP3等）和过氧化物酶体自噬（PEX14等）。

**3.4.2 DEPP1在自噬中的调控作用及机制**
DEPP1与自噬存在双向调控关系：FOXO3和HIF1α诱导DEPP1表达后触发自噬，而自噬激活可降解DEPP1蛋白。DEPP1诱导的自噬依赖ROS积累，可通过N-乙酰半胱氨酸阻断。在骨关节炎中，DEPP1参与FOXO3相关的自噬功能。DEPP1不直接作用于核心自噬机器，而是通过氧化还原信号间接调控，可能通过ROS氧化修饰ATG4、AMPK等影响自噬起始。在选择性自噬层面，其双定位提示可能参与线粒体自噬和过氧化物酶体自噬，但缺乏直接证据。

**3.4.3 经典自噬与DEPP1介导自噬的比较与定位**
经典自噬以AMPK/mTOR为核心，快速响应营养剥夺；DEPP1介导的自噬由缺氧和氧化应激等特定刺激激活，依赖FOXO3和HIF1α转录调控。DEPP1不直接结合核心自噬复合物，而是通过ROS氧化修饰间接调控，可被ROS清除剂阻断。因此，DEPP1被初步定位为应激诱导的氧化还原-自噬耦合放大器，而非核心调控因子。

**3.5 DEPP1与癌症**
DEPP1在不同癌症中表达差异：乳腺癌中下调，胃癌、宫颈癌、胶质瘤中上调。其表达差异可能源于组织来源、微环境应激强度和肿瘤细胞对ROS/自噬依赖性不同。体外实验显示，上调DEPP1可降低过氧化物酶体活性，增强神经母细胞瘤细胞对ROS诱导的死亡；黄芩素通过DEPP1激活MAPK通路诱导结肠癌细胞凋亡。DEPP1与Ras物理相互作用，激活Ras/Raf/MEK/ERK通路。但多数研究为相关性分析，因果机制仍需验证。

**4. 调控DEPP1的上游和下游信号分子**
**4.1 FOXO3**
DEPP1启动子含三个FOXO结合位点，FOXO3和FOXO1均可调控其表达。在缺氧等应激下，FOXO3入核激活DEPP1转录，DEPP1通过降低CAT活性增加ROS，介导自噬体形成。敲低DEPP1可阻断FOXO3诱导的ROS波和自噬。DEPP1是FOXO3调控自噬的下游效应分支，但其相对贡献尚未系统评估。

**4.2 MAPK**
MAPK通路（ERK、p38、JNK）是DEPP1的下游信号级联。DEPP1可诱导ERK磷酸化和ELK-1激活，并与Ras物理互作，激活Ras/Raf/MEK/ERK通路。在结肠癌中，黄芩素通过DEPP1激活p38和JNK通路诱导凋亡。推测DEPP1通过ROS积累氧化修饰激活RAS和ASK1，但尚需实验证实。不同MAPK亚型介导的生物学效应异质性：ERK促进增殖，p38/JNK促进应激和凋亡。MAPK与DEPP1-ROS-自噬轴可能存在双向交互调控。

**4.3 HIF1α**
HIF1α是细胞缺氧反应的核心转录因子，可与DEPP1启动子区缺氧反应元件结合，诱导DEPP1表达，激活自噬，参与慢性缺血性心肌病。DEPP1缺失在慢性HIF1α激活模型中具有心脏保护作用。但HIF1α与FOXO3的协同/竞争关系及组织特异性尚不明确。

**5. DEPP1连接ROS与自噬的潜在机制**
**5.1 ROS-自噬相互作用的机制**
ROS可直接氧化修饰ATG4、ATG3促进LC3脂化，或通过氧化HMGB1释放Beclin1，或间接激活AMPK抑制mTORC1，以及通过Nrf2、FOXO等转录轴调控自噬基因。自噬通过清除受损线粒体和过氧化物酶体减少ROS产生。p62、AMPK、PINK1/Parkin等是核心交互节点。

**5.2 DEPP1介导的ROS-自噬调控轴**
DEPP1通过定位于线粒体和过氧化物酶体，抑制抗氧化酶活性，促进ROS积累，放大氧化应激信号。ROS又正反馈上调DEPP1表达，形成DEPP1-ROS正反馈环。DEPP1通过ROS积累触发自噬，而过度自噬可降解DEPP1蛋白，形成负反馈。该轴具有双稳态特性：急性应激下适度激活起保护作用，慢性应激下持续高表达导致损伤。DEPP1的独特之处在于：双细胞器定位实现局部氧化还原与自噬耦合；受转录因子调控，连接核信号与细胞器功能；不直接参与自噬执行，而是通过调节局部ROS环境间接影响，作为上游组织者发挥作用。

**6. 未来研究方向与关键问题**
**6.1 DEPP1的结构-功能关系**
现有结构预测置信度低，需通过X射线晶体学或冷冻电镜解析全长结构，鉴定功能域、线粒体/过氧化物酶体定位信号及互作界面。若确认为IDP，则小分子药物开发面临挑战，需优先验证其结构属性。

**6.2 DEPP1的上、下游调控网络**
需探索DEPP1是否响应其他应激信号（如内质网应激、DNA损伤），以及是否受p53、NF-κB、Nrf2等调控。下游需筛选互作组和转录组，明确与AMPK/mTORC1、TFEB等核心节点的层级关系。

**6.3 DEPP1在不同自噬形式中的作用**
需明确DEPP1是间接通过ROS激活自噬，还是直接参与自噬体组装。其双定位提示可能参与线粒体自噬和过氧化物酶体自噬，需区分是作为锚定受体还是氧化还原依赖的调控模式。

**6.4 DEPP1的组织和疾病特异性调控机制**
需利用条件性敲除小鼠和单细胞测序，比较不同组织中的基线表达、上游调控和下游效应，解释其功能异质性。双稳态模型认为应激强度和持续时间是决定因素，但具体分子阈值需验证。

**6.5 DEPP1作为治疗靶点的可行性**
DEPP1-ROS-自噬轴的双稳态特性要求精准干预：慢性疾病中抑制DEPP1可能有益，急性应激中适度增强可能保护。其IDP属性使直接靶向困难，间接策略包括转录调控、下游通路阻断、肽抑制剂、PROTAC或基因沉默。安全性需考虑系统性脱靶风险，需开发组织特异性递送系统。DEPP1也可作为氧化应激生物标志物，但缺乏大规模临床验证。

**7. 结论**
过去二十年，DEPP1从子宫内膜孕酮应答蛋白发展为细胞应激网络中具有独特作用模式的调控分子。其核心价值在于通过亚细胞定位和分子特征实现氧化还原信号与自噬的靶向耦合。独特性体现在：特异性定位（线粒体和过氧化物酶体）、功能耦合（不直接参与自噬机器，而是通过ROS放大信号）、桥梁作用（转录应激信号转化为细胞器功能输出）。但大部分核心问题仍需实验验证，包括结构解析、内源性生理功能、组织特异性机制、疾病因果作用及成药性瓶颈。未来研究需从结构、网络、机制、异质性和转化多个维度系统推进。