综述：神经退行性疾病中神经元来源的神经炎症：机制与干预前景

《Pharmacological Research》：Neuron-Derived Neuroinflammation in Neurodegenerative Diseases: Mechanisms and Intervention Prospects

　　

神经退行性疾病构成了一项重大的全球公共卫生挑战，带来了巨大的社会和经济负担。其复杂的发病机制与有限的治疗选择凸显了对新范式的迫切需求。新出现的证据表明，大脑免疫微环境的失调是疾病进展的关键驱动因素。传统观念认为，外周免疫细胞与中枢胶质细胞是神经免疫反应的主要启动者，而神经元仅被视为炎症损伤的被动接受者。新出现的证据表明，当中枢神经系统接收到病理信号时，神经元可能变得更加脆弱并参与神经免疫过程的启动，使其成为神经退行性疾病早期干预的潜在靶点。本文系统综述了神经元来源的免疫炎症反应在神经退行性疾病中的贡献及潜在的干预策略。研究人员首先概述了神经元调节神经免疫反应的能力，并详细阐述了潜在的分子机制。随后，研究人员比较了在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、血管性认知障碍等不同神经退行性疾病中，具有不同易感性的神经元驱动和放大神经炎症的具体机制，并将这些机制转化为针对神经元的干预策略。本文旨在突破神经元被动损伤的传统概念，系统整合从靶向外周免疫和胶质细胞转向调节神经元来源免疫的干预策略，从而为克服当前临床局限性提供新的理论框架，并为神经退行性疾病的预防和治疗确定有效的治疗靶点。

1. 1.
   引言
   神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases, NDDs）是一组异质性疾病，其特征是特定神经元群体的进行性和不可逆退化。随着全球人口老龄化加剧，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和血管性认知障碍（Vascular cognitive impairment, VCI）在内的NDDs患病率急剧上升，对人类健康构成重大威胁并造成巨大的社会经济负担。NDDs的病理机制复杂且尚未完全阐明，临床缺乏精确有效的防治方法，这一困境亟待突破。慢性神经炎症是推动NDDs进展的核心机制，其激活的免疫微环境可加速神经元稳态破坏和突触损伤，最终导致神经元变性。长期以来，神经炎症的研究视角主要集中在活化小胶质细胞、反应性星形胶质细胞以及浸润中枢神经系统的外周免疫细胞（如T细胞和B细胞）介导的神经损伤效应。相应地，现有的免疫干预策略主要集中于抑制胶质细胞活化或抑制外周免疫反应。然而，这些策略在临床转化中遇到多重瓶颈：传统抗炎方法如抑制外周T细胞和B细胞活化易因过度免疫抑制而增加全身性感染风险；靶向胶质细胞则受其表型时空异质性的限制，难以在不干扰其有益稳态功能的前提下实现精准干预。因此，迫切需要突破现有瓶颈，探索更可靠有效的神经炎症干预策略。值得欣慰的是，近期大量研究表明，神经元不仅是免疫炎症的被动承受者，更是免疫反应的驱动者。在NDDs的长期进展过程中，神经元往往优先感知病理信号并启动免疫反应，与胶质细胞和外周免疫细胞进行双向通讯。这揭示神经元介导的神经炎症失衡可能是驱动NDDs病理进展的关键枢纽。近期研究报道，在神经元中条件性敲除特定免疫分子可减轻神经炎症反应并延缓NDDs进展，凸显了神经元作为治疗靶点的潜力。基于此，阐明易损神经元驱动和放大神经炎症的病理机制，并将其应用于临床转化以解决当前治疗困境至关重要。本综述中，研究人员首先总结了神经元来源的神经免疫应答的功能与机制；其次，重点关注AD、PD、ALS和VCI中神经元的选择性易感性，阐明不同疾病中不同亚群易损神经元驱动和放大神经炎症的具体机制，并将这些机制转化为靶向神经元的神经免疫干预策略，旨在为突破传统抗炎治疗局限、开发更精准有效的新神经免疫干预策略提供理论基础。
2. 2.
   神经元来源的免疫调节功能及其潜在机制
   神经元作为神经系统的结构和功能单位，通过突触传递介导神经环路内的信息处理，并参与突触形成、修剪和重塑以维持精确连接。重要的是，近年累积的证据揭示神经元积极参与中枢神经系统（Central nervous system, CNS）免疫稳态的建立与维持。此外，神经元还能感知内源性和外源性病理刺激，通过释放多种免疫相关分子（包括炎性因子）直接与胶质细胞和外周免疫细胞进行双向通讯，从而触发和调节CNS的免疫微环境。神经元在调节炎症中的双重作用（早期生理保护与晚期病理损伤）被总结。基于此，研究人员首先系统阐述了神经元介导的免疫调节机制。

2.1 神经元来源免疫调节的机制

2.1.1 神经肽

神经肽是神经元释放的内源性活性肽，包括P物质（Substance P, SP）和降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide, CGRP）。SP在正常生理条件下参与痛觉传递和神经调节。在NDDs的病理环境中，神经元来源的SP促进小胶质细胞中NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2, NOX2）的表达，并刺激诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase, iNOS）和单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）等促炎因子的分泌，加剧黑质多巴胺能（Dopaminergic, DA）神经元的损伤。这表明神经元可通过释放SP调节神经免疫反应并介导NDDs进展。此外，神经元来源的CGRP具有免疫抑制和免疫加剧的双重效应。在促炎方面，白细胞介素-1β（Interleukin-1 beta, IL-1β）可通过作用于c-Jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）/丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK）和核因子κB（Nuclear factor kappa-B, NF-κB）信号通路上调神经元α-CGRP的表达，放大促炎效应。在抗炎方面，背根神经节释放的CGRP可激活环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate, cAMP）通路，增强脾脏生发中心反应，改善机体抗流感免疫力。来自伤害性感觉神经元的CGRP可与中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞相互作用，促进糖尿病小鼠的肌肉再生。CGRP在不同炎症环境中发挥促炎或抗炎双重功能，其机制主要体现在两方面：首先，CGRP的局部浓度差异可诱导靶细胞产生相反效应，低浓度α-CGRP引起膜超极化表现为抑制性反应，而高浓度导致去极化产生兴奋性效应；其次，CGRP受体系统的多样性为其功能分化提供结构基础，CGRP受体由核心受体降钙素受体样受体（Calcitonin receptor-like receptor, CLR）与受体活性修饰蛋白1（Receptor activity-modifying protein 1, RAMP1）、RAMP2或RAMP3组合而成，不同受体亚型对CGRP的亲和力及下游信号通路不同，从而介导不同的生物学效应。现有研究证实靶向神经元神经肽信号具有治疗NDDs的潜力。这些研究表明神经元可通过释放CGRP对神经炎症反应发挥双重调节作用，这可能是NDDs的潜在干预靶点。

2.1.2 主要组织相容性复合体

神经元的主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex, MHC）是位于细胞表面的分子，具有向免疫系统提呈抗原的功能，包括MHC-I类和MHC-II类。正常生理条件下，神经元可组成性表达低水平MHC-I，参与突触可塑性和神经发育调控。然而，在AD、PD和ALS中，神经元MHC-I表达显著升高，赋予神经元抗原提呈能力并触发神经免疫反应。具体而言，AD神经元中MHC-I表达上调导致CD8⁺T细胞的识别和攻击，从而驱动神经炎症。PD中的应激通过增加DA神经元MHC-I表达诱导自身免疫激活，参与疾病病理过程。ALS运动神经元上功能性MHC-I的表达可触发细胞毒性CD8⁺T细胞应答，导致脊髓运动神经元损伤和死亡。干扰素-γ（Interferon-gamma, IFN-γ）可诱导人诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells, iPSC）来源的神经元通过MHC-I分子提呈自身抗原，使其成为CD8⁺T细胞直接攻击的靶点。此外，传统观点认为神经元通常不表达MHC-II，也不具备提呈外源抗原发挥免疫功能的能力。但研究发现人类神经元和神经干细胞亚群（神经元前体细胞）在发育过程中可组成性表达MHC-II，且IFN-γ刺激可上调神经元中MHC-II及其他免疫相关基因的表达。近期研究发现，功能性背根神经节（Dorsal root ganglion, DRG）神经元MHC-II表达可调节抗炎CD4⁺T细胞的活化，缓解小鼠外周神经系统DRG神经元中紫杉醇诱导的冷超敏反应。这间接揭示了CNS神经元可能也具有抗原提呈功能，可启动CD4⁺T细胞免疫反应。在临床转化方面，临床前研究已证实靶向神经元MHC干预NDDs的可行性和有效性。例如，苯甲酰化合物20C可通过下调神经元MHC-I表达显著减轻6-羟多巴胺诱导的DA神经元损伤。体外培养的原代神经元和体内表达病理Tau蛋白的小鼠海马神经元中，MHC-I的功能性下调可显著减少Tau蛋白病理。此外，神经元提呈的特异性抗原肽可作为临床早期诊断NDDs和监测的生物标志物。上述证据表明，神经元可通过表达MHC信号介导CNS神经炎症进展，靶向神经元MHC信号可能是治疗NDDs的潜在策略。

2.1.3 细胞因子和趋化因子

神经元来源的细胞因子因其兼具抗炎和促炎双重功能，在神经炎症发生发展中发挥关键作用。在生理或轻度刺激条件下，这些信号主要倾向于神经保护。例如，兴奋性神经元来源的白细胞介素-34（Interleukin-34, IL-34）可调节早期脑发育过程中小胶质细胞的成熟，限制其对丘脑皮质突触的过度吞噬。感觉神经元通过分泌转化生长因子-β（Transforming growth factor-beta, TGF-β）塑造巨噬细胞特性，从而促进神经再生和组织修复。在机械信号刺激下，神经元通过P2X嘌呤受体7（P2X purinoceptor 7, P2X7）释放IL-3，发挥神经保护作用。相反，病理状态驱动神经元来源的细胞因子触发炎症级联。例如，在沙鼠前脑短暂缺血模型中，皮质和海马神经元表达IL-6。此外，研究表明神经元过表达肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）并参与CNS损伤后的炎症级联。这些发现提示神经元可通过释放细胞因子对CNS炎症发挥双重调节作用。趋化因子是另一类指导免疫细胞定向迁移并调节免疫和炎症反应的小分子细胞因子。生理条件下，C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2, CCL2）通过作用于C-C基序趋化因子受体2（C-C motif chemokine receptor 2, CCR2）促进海马神经元兴奋性突触传递，并调节前体细胞功能，从而参与CNS发育和修复。但在病理状态下，如高血糖条件下，海马神经元表现出CCL2的特异性过表达，进一步激活小胶质细胞并引发抑郁样行为。此外，神经元趋化因子还具有招募外周免疫细胞向脑内迁移的功能。受损DRG神经元异常高表达C-C基序趋化因子配体5（C-C motif chemokine ligand 5, CCL5），驱动细胞毒性CD8⁺T细胞向神经元聚集，从而抑制DRG神经元轴突再生并加剧衰老。神经元CCL2的功能转换受多因素调节：首先，受体差异表达是关键因素之一，PD患者脑组织中CCR2表达显著升高，CCL2与上调的CCR2结合可驱动神经炎症；其次，浓度阈值起决定性作用，局部CCL2浓度急剧升高是神经元功能障碍和中枢敏化的关键驱动因素；此外，微环境因素也可直接调节CCL2的表达和功能，如高糖环境通过激活转录因子TonEBP促进神经元CCL2表达，加剧焦虑行为。当前研究表明，通过脑室注射抗神经元CCL2抗体阻断脑内异常CCL2信号，可显著减少糖尿病小鼠的焦虑样行为，这表明靶向神经元CCL2及其介导的神经免疫炎症通路有望成为NDDs治疗的潜在有效策略。

2.1.4 细胞外囊泡

神经元细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）作为病理信息传递载体发挥关键作用。在AD中，EVs可装载病理Tau蛋白并在海马GABA能中间神经元之间传播，诱导神经元功能障碍。在PD中，葡萄糖脑苷脂酶β1（Glucosylceramidase Beta 1, GBA1）活性降低导致葡萄糖神经酰胺水平升高，可诱导神经元释放大量含有病理α-突触核蛋白（Alpha synuclein, α-syn）的EVs，有效将疾病传播至邻近神经元，加速病理扩散。在ALS中，神经元样细胞释放的含有突变超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1, SOD1）和TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43, TDP-43）的EVs可将错误折叠的SOD1传播到其他细胞并导致运动功能障碍。与染色体9开放阅读框72（Chromosome 9 open reading frame 72, C9orf72）突变相关的毒性二肽重复蛋白也可通过外泌体依赖和非依赖途径在神经元和胶质细胞之间传播，诱导星形胶质细胞毒性并加剧ALS病理。此外，神经元来源的EVs作为旁分泌免疫调节因子，将免疫相关分子递送至周围胶质细胞，双向调节神经炎症反应。研究证实皮质神经元分泌的EVs具有抗炎活性，可有效抑制脂多糖诱导的促炎小胶质细胞活化，同时减轻脑内局部免疫反应。值得注意的是，神经元来源的EVs表现出双向效应：一方面，携带瑞典突变淀粉样前体蛋白（Swedish mutant amyloid precursor protein, APPSwe）的神经元释放富含miR-21等炎症相关微RNA（MicroRNAs, miRNAs）的外泌体，驱动小胶质细胞向促炎表型转化，加剧AD相关神经炎症；在缺血性脑卒中模型中，高表达miR-100-5p的神经元EVs被邻近神经元和小胶质细胞摄取，通过激活NF-κB通路诱导神经元凋亡并释放免疫炎症反应。另一方面，病理条件下的神经元EVs也可发挥保护作用：缺血性脑卒中后，神经元分泌含有miR-98的EVs并递送至小胶质细胞，保护神经元免受吞噬并减少缺血性脑损伤；在弥漫性去极化应激下，皮质神经元通过小型EVs主动释放高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1, HMGB1），被周围星形胶质细胞摄取后特异性限制NF-κB p65炎症信号，防止过度炎症引起的继发性脑损伤。这些研究表明，神经元可通过EVs旁分泌途径促进NDDs中神经炎症的进展。EVs的功能多样性取决于其特定的货物内容，而货物分选过程本身受复杂调控机制协调。经典的内体分选复合物 required for transport（Endosomal sorting complex required for transport, ESCRT）通路是调节EVs蛋白装载的核心机制，ESCRT-I、II和III协同介导泛素化蛋白的识别、分选和腔内囊泡形成。此外，脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）-原肌球蛋白受体激酶B（Tropomyosin receptor kinase B, TrkB）信号调节保护性miRNAs（包括miR-132-5p、miR-218-5p和miR-690）选择性装载入神经元EVs，而逆行复合体和Ras相关蛋白11（Ras-related protein 11, Rab11）通过功能拮抗共同控制淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）、突触结合蛋白4（Synaptotagmin 4, Syt4）等病理货物的掺入和释放，从而影响神经元稳态和疾病进展。

2.1.5 非编码RNA

神经元非编码RNA（Non coding RNAs, ncRNAs），包括miRNAs和长链非编码RNA（Long non-coding RNA, lncRNAs），参与神经发生、神经元分化和突触形成等多个过程。神经元中的miRNAs在病理环境中发挥促炎和损伤效应。一方面，神经元miRNAs是NDDs中病理蛋白聚集的关键上游调节因子。例如，AD中神经元来源的miR-29c-3p下调可通过靶向APP和β-分泌酶1表达促进β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）沉积；AD中高表达的miR-132显著下调，通过调节糖原合成酶激酶-3β和磷酸酶及张力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog, PTEN）促进Tau蛋白过度聚集，增加神经元易损性。另一方面，神经元也可通过EVs将病理miRNAs释放到细胞外空间，诱导胶质细胞跨细胞活化。例如，含有miR-181c-5p的神经元EVs可被星形胶质细胞摄取，通过调节蛋白激酶Cδ（Protein Kinase C Delta, PKCδ）/谷氨酸转运体-1（Glutamate transporter-1, GLT-1）轴抑制GLT-1表达，加剧兴奋毒性和炎症损伤；神经元中的miR-96-5p可释放到细胞外空间并激活邻近星形胶质细胞，导致神经炎症并诱导AD相关记忆损伤。不同地，在病理刺激下神经元miRNAs也具有抗炎作用：受损运动神经元释放富含miR-218的EVs，可被星形胶质细胞摄取并抑制兴奋性氨基酸转运体2表达，防止其过度聚集并诱导兴奋毒性；神经元来源的miR-124-3p转移至小胶质细胞，抑制M1极化并下调TNF-α和iNOS表达，从而在AD中发挥神经保护作用。此外，lncRNA可作为竞争性内源RNA，通过结合并吸附miRNAs阻断其对靶mRNA的抑制作用，发挥促炎效应。例如，神经元来源的lncRNA Gas5作为miR-212-3p的分子海绵，解除其对叉头框蛋白O3（Forkhead box O3, Foxo3）的抑制，激活NF-κB信号通路，驱动小胶质细胞向促炎M1表型极化，释放IL-1β和TNF-α等炎性因子，最终加剧神经元损伤。相反，具有抗炎作用的lncRNA MALAT1在神经元中高表达，可通过海绵吸附miR-125b有效抑制神经元凋亡和炎症反应。总之，神经元来源的ncRNAs通过精确调节病理蛋白聚集、神经炎症和胶质细胞活化，在NDDs中发挥关键且双向的调节作用。

2.2 启动神经元免疫反应的上游信号通路

在NDDs的病理环境中，神经元内的多条信号通路形成一个调节促炎和抗炎反应的动态平衡网络。在促炎方面，神经元特异性IκB激酶β（IκB kinase beta, IKK2）持续激活可直接诱导NF-κB核转位及CCL2、IL-1β等促炎因子表达。慢性脑低灌注（Chronic cerebral hypoperfusion, CCH）是VCI的常见病理特征，在此环境下，神经元Wnt/JNK1通路激活可导致NF-κB核转位，从而促进TNF-α和IL-6等炎性细胞因子的分泌。在ALS病理环境中，Tau微管蛋白激酶1（Tau-tubulin kinase 1, TTBK1）不仅导致运动神经元中TDP-43的病理聚集，还激活NF-κB炎症通路加剧炎症反应。此外，神经元干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes, STING）通路激活NF-κB炎症信号以及促进NOD样受体家族pyrin结构域 containing 3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎症小体组装，已被证实是驱动神经炎症放大的核心机制之一。需注意，促炎因子本身也可反向刺激神经元免疫反应，例如IL-1β可通过激活细胞内PKC激活JNK MAPK通路，从而启动NF-κB信号通路，在转录水平上调α-CGRP基因表达并促进其释放，放大神经源性炎症反应。神经元中IFN-γ分泌增加驱动Janus激酶（Janus kinase, JAK）/信号转导和转录激活因子（Signal transducer and activator of transcription, STAT）通路激活并诱导MHC-I抗原提呈通路活化。在抗炎方面，AD病理条件下神经元磷酸二酯酶4/10A（Phosphodiesterase 4/10A, PDE4/10A）活性异常增加，导致cAMP/蛋白激酶（Protein kinase A, PKA）/cAMP响应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein, CREB）通路激活，并通过上调NF-κB抑制剂α（Inhibitor of NF-κB alpha, IκBα）表达实现NF-κB在细胞质中的滞留，从而抑制其核转位。上述证据表明，在不同NDDs病理环境中，NF-κB处于串扰节点的核心，整合来自不同上游通路的信号并输出差异化的炎症效应。此外，神经元来源的BDNF/TrkB信号轴作为抗炎效应的核心信号放大器发挥关键作用，例如神经元中BDNF/TrkB-Gαi1/3-蛋白激酶B（Protein Kinase B, AKT）信号通路激活可触发CD22分泌增加，从而抑制小胶质细胞活化；BDNF/TrkB通路还可通过磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-Kinase, PI3K）/AKT通路促进核因子红细胞2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）活化和核转位，从而启动Nrf2/血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1, HO-1）抗氧化功能。

1. 3.
   易损神经元来源的神经炎症介导NDDs发病机制
   不同神经元群体的选择性易感性是NDDs的一个决定性特征，以疾病特异性方式表现。在AD中，皮质兴奋性神经元和海马GABA能中间神经元优先受累；在PD中，黑质致密部DA神经元表现出显著易感性；ALS的特征是脊髓运动神经元选择性变性；VCI涉及海马神经元选择性损伤。这些易损神经元特别容易受到错误折叠蛋白积聚、氧化应激、线粒体功能障碍、缺氧和代谢能量衰竭等一系列病理损伤。多种应激因素在这些选择性易损群体上的汇聚最终驱动了每种疾病特征的进行性病理进展。Hampmann M提出神经元易感性受神经元内在分子特性和外微环境共同影响：易损神经元通常具有长而广泛的投射的大神经元，维持这种复杂结构需要极高的能量，使其对线粒体功能障碍和能量供应中断高度敏感；易损神经元中蛋白质稳态网络（如泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体系统）关键基因下调，使其更容易积聚错误折叠蛋白；此外，外部病理蛋白沿神经网络扩散和脑区特定局部因素的放大也增加了其易损性。在不同病理环境下，易损神经元亚群各异，其免疫信号谱呈现显著异质性。因此，阐明不同NDDs环境下不同亚型易损神经元驱动和放大神经炎症的关键分子通路及其特异性，可为基于神经元免疫调节的NDDs精准靶向治疗提供重要理论基础。

3.1 AD

Caramello等人通过单核转录组学和成像质谱鉴定出内嗅皮层II层和颞叶III、IV、VI层的RORB阳性兴奋性神经元为AD易损神经元，细胞内Aβ积聚是其早期易损标志。近期研究进一步揭示，这些装载Aβ的神经元在AD早期、细胞外Aβ斑块形成之前即开始表达CCL2、CCL3和IL-6等多种免疫因子，可直接招募并激活小胶质细胞诱导早期神经炎症。更重要的是，最新单核转录组揭示AD兴奋性神经元具有高度载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）基因型依赖性。进一步研究表明，神经元来源的ApoE通过上调MHC-I促进CD8⁺T细胞介导的神经元识别和攻击，驱动AD神经炎症。此外，神经元MHC-I还可分别与小胶质细胞成分C1q和星形胶质细胞配对免疫球蛋白样受体B（Paired immunoglobulin-like receptor B, PirB）/白细胞免疫球蛋白样受体B2（Leukocyte immunoglobulin-like receptor B2, LilrB2）协同介导突触修剪，其中LilrB2本身可作为高亲和力Aβ受体，介导AD突触可塑性和记忆损伤。上述信号通路的协同整合共同触发了早期AD病理性突触过度修剪，从而构成认知下降期间突触丢失的核心驱动机制。GABA能中间神经元作为AD易损神经元，表现出独特的神经免疫信号谱。在AD早期病理阶段，观察到小清蛋白（Parvalbumin, PV）阳性中间神经元过度活跃，PV阳性神经元过度活跃可导致GABA能突触稳态破坏和溶酶体蛋白稳态失调，从而通过K63连接抑制APP泛素化降解并促进Aβ聚集。此外，在AD小鼠模型中，PV阳性中间神经元在海马CA1区和齿状回选择性表达的δ-GABA_A受体出现年龄相关性下调，且下调程度与反应性胶质增生等神经炎症标志物正相关。这些证据表明，GABA能中间神经元功能障碍不仅是AD早期病理事件的重要驱动因素，也是AD特异性神经炎症信号的关键组成部分。

3.2 PD

黑质致密部DA神经元因无法满足高能量需求且在PD中显著积聚遗传风险，成为PD中最严重的选择性丢失细胞，是PD的易损细胞。线粒体动力学紊乱是启动和放大DA神经元炎症级联的核心上游病理事件。神经元线粒体损伤释放的损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）可激活星形胶质细胞中受体相互作用蛋白激酶3（Receptor-interacting protein kinase 3, RIPK3）信号通路并发挥促炎效应。反过来，星形胶质细胞也可通过激活NF-κB和p38 MAPK通路分泌促炎细胞因子和产生活性氧（Reactive oxygen species, ROS），作用于DA神经元并诱导轴突损伤。易损DA神经元中线粒体蛋白 coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing 2（CHCHD2）积聚可破坏线粒体超微结构，诱导线粒体呼吸链功能障碍，促进α-syn病理聚集。线粒体氧化还原酶NADPH氧化酶4（NOX4）在PD模型小鼠DA神经元中显著上调，可与PKCα相互作用启动铁死亡并加剧星形胶质细胞介导的CNS炎症。神经元成纤维生长因子13（Fibroblast Growth Factor 13, FGF13）降低可调节受损线粒体转移，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，触发神经炎症和神经变性。功能受损的线粒体持续释放ROS，进而触发NLRP3炎症小体组装和激活。值得注意的是，NLRP3炎症小体在生理条件下可作为Parkin的泛素化底物，通过分子伴侣介导的自噬途径在DA神经元中被降解清除；病理条件下NLRP3持续异常激活，直接诱导DA神经元程序性死亡并进一步放大脑整体炎症微环境。NLRP3激活后释放大量IL-1β等促炎细胞因子，可上调神经元表面MHC-I分子表达。同时，携带DA神经元的黑质腹侧层毛细血管密度高于中脑其他区域，这一特征在病理条件下可增加血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）通透性，促进外周CD8⁺T细胞浸润脑实质。浸润的CD8⁺T细胞被神经元通过抗原提呈高表达的MHC-I激活，增加神经元对免疫细胞的敏感性，最终促进中脑DA神经元损伤。

3.3 ALS

在ALS病理进展中，大脑皮层和脊髓前角的运动神经元形成选择性易损神经元亚群。研究表明，脊髓和轴突运动神经元中的C-X-C基序趋化因子配体13（C-X-C motif chemokine ligand 13, CXCL13）/C-X-C基序趋化因子受体5（C-X-C motif chemokine receptor 5, CXCR5）具有神经保护作用，ALS患者脑脊液中CXCL13水平显著降低可用于ALS诊断。此外，运动神经元表面功能性MHC-I分子异常高表达使其获得抗原提呈能力，可被细胞毒性CD8⁺T细胞特异性识别和攻击，主要通过穿孔素/颗粒酶途径引发细胞毒效应，直接导致脊髓运动神经元损伤和死亡。另外，ALS运动神经元内源性免疫信号的级联激活是炎症放大的核心驱动因素。TTBK1在运动神经元中异常激活，诱导磷酸化TDP-43在细胞质中病理聚集，进而直接磷酸化IκB激酶复合物，激活NF-κB炎症信号通路，协同加剧促炎因子转录和释放，促进炎症恶性循环。ALS运动神经元中NLRP3炎症小体可直接激活，触发gasdermin D介导的细胞焦亡，驱动神经元变性。在具有FUS（Fused in sarcoma）突变的ALS运动神经元中，线粒体转录增强导致胞质双链RNA（Double-stranded RNA, dsRNA）异常积聚，激活视黄酸诱导基因（Retinoic acid-inducible gene, RIG-I）-TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1, TBK1）-干扰素调节因子3（Interferon regulatory factor 3, IRF3）通路和I型干扰素信号，进一步加剧神经炎症微环境。此外，在特异性易损的皮质V层锥体神经元和脊髓运动神经元中STING通路激活也被证实是驱动ALS炎症放大的关键固有免疫机制之一。

3.4 VCI

海马和海马CA1区锥体神经元因低血供储备和高能量需求成为VCI局灶性损伤的易损细胞。近期研究发现海马神经元具有诱导和放大免疫炎症的能力：海马神经元可上调IL-1表达并激活NF-κB信号通路，从而诱导DNA双链断裂和断裂修复信号积聚，加剧认知障碍。重要的是，CCH作为关键启动因素在VCI病理进展中发挥重要作用，研究发现神经元来源的血管活性神经肽失调与CCH诱导的微血管功能障碍和认知下降密切相关。缺血性卒中的CCH病理环境可驱动神经元异常释放炎性介质干扰素诱导蛋白35（Interferon-induced Protein 35, IFP35），激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）/NF-κB/NLRP3炎症小体信号通路，加剧神经炎症和神经元凋亡。此外，CCH损伤后的线粒体功能障碍可导致氧化线粒体DNA（Mitochondrial DNA, mtDNA）释放到胞质中，从而激活神经元内源性环GMP-AMP合酶（Cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）/STING通路，驱动神经炎症反应。同时，CCH环境也可诱导海马神经元内源性保护机制：缺氧应激下神经元缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）转录上调，通过线粒体自噬清除受损线粒体，发挥神经保护作用。因此，受损神经元线粒体稳态失衡、血管相关因子和炎性因子的失调是VCI炎症发生的关键机制。重要的是，临床流行病学显示VCI与AD共存，形成混合性痴呆（Mixed dementia, MD）的病理环境。在MD病理过程中，神经源性神经炎症与AD核心病理特征之间存在协同放大效应：Aβ沉积和Tau蛋白病理可损害神经血管耦合功能，加剧BBB通透性和诱导CCH状态；CCH可显著增强神经元电活动，伴随细胞外谷氨酸浓度升高和局部组织酸中毒，从而引发氧化应激级联反应和线粒体功能障碍，释放的DAMPs激活小胶质细胞，促使其分泌IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子，不仅进一步恶化神经血管损伤，还加速Aβ聚集和Tau蛋白的病理扩散。

1. 4.
   以神经元为中心的抗神经炎症策略
   4.1 现有神经炎症干预策略及其局限性
   目前，NDDs神经炎症干预策略主要针对外周或中枢免疫细胞。在靶向外周免疫细胞方面，抗CD20单克隆抗体（Ofatumumab、Rituximab）通过清除外周B细胞调节T细胞和髓系细胞亚群；卡介苗疫苗可增强脑脊液单核细胞反应性，促进Aβ聚集物清除；免疫抑制剂硫唑嘌呤通过作用于外周免疫系统间接改善早期PD患者的运动症状。然而，此类药物存在显著的全身性免疫抑制风险和感染率增加问题。在靶向脑内常驻免疫细胞（如小胶质细胞）的策略中，包括调节抑制性受体如白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4（Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4, LILRB4）或递送IL-10等抗炎因子。然而，小胶质细胞靶向药物研发仍处于早期阶段，获批药物极少且临床转化有限。Lecanemab是首个获批用于AD的小胶质细胞靶向药物，可有效驱动Aβ清除，但在减缓认知下降方面疗效有限，且存在血管源性水肿和脑出血风险。更重要的是，小胶质细胞在疾病早期起保护作用，晚期转变为神经毒性，因此干预时间窗至关重要。