《Physiology & Behavior》：Beyond Neurons: Oligodendrocyte Dysfunction and Myelin Pathophysiology in Alcohol Use Disorder
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摘要酒精使用障碍是一种主要的健康风险因素，会导致神经功能紊乱。虽然酒精引发的神经元适应性变化一直是研究酒精使用障碍的焦点，但越来越多的证据表明胶质细胞及其在酒精使用障碍病理过程中的作用也很重要。本综述探讨了少突胶质细胞及其前体细胞在酒精导致白质、髓鞘结构、成分及完整性改变中的作用
摘要
酒精使用障碍是一种主要的健康风险因素，会导致神经功能紊乱。虽然酒精引发的神经元适应性变化一直是研究酒精使用障碍的焦点，但越来越多的证据表明胶质细胞及其在酒精使用障碍病理过程中的作用也很重要。本综述探讨了少突胶质细胞及其前体细胞在酒精导致白质、髓鞘结构、成分及完整性改变中的作用。人类神经影像学研究显示，酒精摄入会降低白质体积和微观结构完整性，同时尸检大脑的分子研究也表明髓鞘结构和脂质成分存在异常。临床前模型则提供了因果证据，表明酒精会在转录、结构和代谢层面导致少突胶质细胞的异常，且这种异常与饮酒剂量、持续时间以及大脑区域有关。对相关机制的研究表明，氧化应激、神经炎症、转录变化、表观遗传修饰以及脂质代谢紊乱都是酒精干扰少突胶质细胞功能的途径。由于少突胶质细胞对正常的髓鞘形成、神经功能以及大脑连接至关重要，酒精引发的这些功能变化很可能是导致酒精使用障碍相关的认知、学习及情绪障碍的原因。关于孕期和青少年时期酒精暴露的研究发现，这会影响少突胶质细胞的成熟与髓鞘形成，进而造成持续至成年的长期缺陷。综上，这些研究结果支持酒精引发的少突胶质细胞功能异常及神经回路紊乱是酒精使用障碍病理发展的关键因素。了解酒精在分子层面和发展层面如何影响少突胶质细胞及其前体细胞，对于寻找新的治疗靶点、改善白质完整性、诊断酒精使用障碍以及帮助受其影响的个体具有重要意义。
引言
在全球范围内，饮酒是导致死亡和残疾的主要风险因素之一。过度且长期的饮酒可能会发展成酒精使用障碍，这是一种慢性且易复发的疾病，表现为对饮酒量的控制能力下降，并带来多种负面健康后果[1]。长期饮酒会引发大脑中负责决策、奖赏处理和情绪调节的脑区的神经适应性变化[2]。大量研究已经确定了酒精改变大脑功能的多种机制，但传统上这些研究主要关注酒精如何影响神经信号的传递和神经可塑性[3,4]。尽管酒精引发的神经元适应性变化仍是当前关于酒精使用障碍神经生物学理论的核心，但越来越多的证据表明，受酒精影响的并非只有神经元。包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞在内的胶质细胞也会受到酒精的显著影响，而这些细胞类型的变化又会进一步影响神经元的分子和突触功能，最终改变其对酒精的行为反应[[5], [6], [7]]。
在各类胶质细胞中，由于星形胶质细胞和小胶质细胞在神经炎症和突触重塑中的作用已被充分研究，因此相关研究较多。相比之下，尽管早期就有证据表明酒精会破坏髓鞘的完整性，但对少突胶质细胞的研究相对较少。早在20世纪70年代末，Druse及其同事就发现母体乙醇暴露会改变大鼠后代的中枢神经系统髓鞘成分[8]。随后在20世纪80年代，形态学研究又发现了视神经髓鞘形成的异常[9]。尽管有这些早期发现，但与关于酒精影响星形胶质细胞和小胶质细胞的丰富研究相比，针对酒精对少突胶质细胞及髓鞘影响的研究仍然有限。不过近年来，这一状况开始有所改变。高通量转录组学和单细胞技术的发展，使得在酒精暴露的临床前模型以及酒精使用障碍患者的尸检脑组织中，不断有研究发现与少突胶质细胞及髓鞘形成相关的基因网络存在显著异常[[10], [11], [12], [13]]。
将少突胶质细胞与其他胶质细胞一起纳入酒精使用障碍的神经生物学研究范畴，代表了研究视角从以神经元为中心转向以神经网络为中心。少突胶质细胞对于维持轴突完整性、提供代谢支持以及通过髓鞘的形成和重塑确保神经信号传递的时间精确性起着至关重要的作用[14]。这些功能的异常会损害神经连接，从而导致认知灵活性、情绪调节和奖赏处理能力的下降，而这些问题在酒精使用障碍中尤为明显[15]。神经影像学研究的结果也表明，长期饮酒会导致白质体积减少和微观结构完整性下降，这些发现与转录组学研究中发现的少突胶质细胞分化及髓鞘相关基因表达异常的结果一致[11,16]。综合来看，这些数据表明髓鞘功能异常可能是导致酒精相关行为出现适应不良的神经回路变化的重要原因，因此有必要进一步研究酒精使用障碍背景下少突胶质细胞的发展、信号传导及功能。
本综述仅聚焦于少突胶质细胞及其前体细胞。关于酒精如何影响星形胶质细胞和小胶质细胞的内容已在其他文献中有详细阐述[6,17]。在此，我们的目标是：（1）总结现有证据，说明酒精暴露会如何干扰少突胶质细胞的前体细胞动态及髓鞘完整性；（2）分析酒精如何改变少突胶质细胞的基因表达、信号传导以及神经免疫相互作用的相关机制；（3）阐述这些研究发现对于理解和治疗酒精使用障碍的实用价值。此外，我们还将探讨酒精如何影响从胎儿酒精谱系障碍到青少年期及成年期的少突胶质细胞的发展与功能，重点关注发育阶段的脆弱性以及其对白质完整性的长期影响。我们认为，少突胶质细胞会参与酒精暴露后神经元发生的分子和突触层面的变化，而神经元与少突胶质细胞之间的相互作用最终决定了机体对酒精的行为反应。
章节节选
为什么少突胶质细胞在酒精使用障碍中至关重要
虽然本综述不会深入探讨少突胶质细胞的一般生物学特性，但简要介绍其核心功能有助于理解其在酒精使用障碍研究中的重要性。
少突胶质细胞前体细胞具有多种非典型功能，能够维持神经系统和血管系统的稳态[18]。它们通过引导中间神经元迁移、重塑轴突以及优化突触连接来塑造神经回路的发育，同时还会与
人类研究
白质存在于整个大脑中，由数百万条髓鞘化的轴突束组成，这些轴突束能够连接大脑不同区域的神经元，构成功能性神经回路的结构基础。白质呈现出的白色外观，是因为轴突外层有富含脂质的髓鞘作为绝缘层[35]。各项神经影像学研究都显示出一致的规律：长期饮酒会导致白质体积和完整性普遍下降[[36], [37], [38]]。这些退行性变化
氧化应激与神经炎症
酒精引发的氧化应激被广泛认为是酒精相关神经毒性的核心机制之一[62]。这种氧化负担是通过多种机制共同作用产生的。在大脑中，酶CYP2E1对酒精的代谢会产生有毒的活性氧作为副产品[63,64]。酒精还会导致线粒体功能异常，进一步通过电子泄漏和ATP生成减少来增加活性氧的产生[65]。与此同时，长期饮酒还会干扰铁的
全生命周期中酒精对少突胶质细胞、髓鞘形成及白质的影响
如前文所述，现有研究已明确表明，青少年期和成年期的酒精暴露会严重损害少突胶质细胞的功能和髓鞘形成能力。在发育过程中，少突胶质细胞是最后生成的细胞类型，而作为髓鞘形成关键标志物的MBP基因，直到妊娠约20周才会开始表达。如此漫长的发育周期使得孕期尤其容易受到影响：孕期酒精暴露会扰乱少突胶质细胞前体细胞的发育进程，进而
结论与展望
本综述汇总的证据表明，少突胶质细胞及其前体细胞在整个生命周期中都容易受到酒精的影响。酒精会干扰少突胶质细胞的多个方面功能，包括细胞分化、转录调控、脂质代谢、轴突与胶质细胞的通讯以及髓鞘完整性。这些功能异常会对应出现白质结构的改变，很可能就是导致酒精使用障碍相关认知和行为缺陷的原因（见图2）。尽管相关研究越来越多
资金来源
本研究由美国国立卫生研究院NIAAA项目R00AA031313为LC提供资助
作者贡献声明
哈森·韦斯特沃弗：撰写原始稿件、概念构思。埃丝特·梅拉梅德：撰写文章并负责审校。詹妮弗·T·沃尔斯滕霍尔姆：撰写文章并负责审校。卢安娜·卡瓦略：撰写文章并负责审校，同时承担监督、项目管理、方法设计、资金申请及概念构思等工作。
Hazen Westover|Esther Melamed|Jennifer T. Wolstenholme|Luana Carvalho
美国伊利诺伊州梅伍德市洛约拉大学芝加哥分校分子药理学与神经科学系
