2英镑的剂量可通过稳定HBx来抵消干扰素疗法的效果，进而促进HBV的复制与疾病进展

《Cellular and Molecular Life Sciences》：GBP2 counteracts interferon therapy by stabilizing HBx to promote HBV replication and progression

　　

摘要

I型干扰素（IFN-I）被广泛用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染，但其治疗效果仍存在局限。在本研究中，我们发现一种由干扰素诱导的基因——鸟苷酸结合蛋白2（GBP2），是一种会反而促进HBV复制的宿主因子。GBP2过表达会稳定病毒调控蛋白HBx并显著延长其半衰期，而GBP2敲低则有助于HBx的降解。从机制上看，GBP2会招募E3连接酶HUWE1，促使在HBx的95位赖氨酸上发生K29链泛素化，进而抑制K48链泛素化及蛋白酶体降解。功能上，GBP2介导的HBx稳定会增强HBV复制，并促进肝癌细胞的迁移与侵袭。重要的是，HBV感染患者的PBMC中GBP2表达水平升高，且会因IFN-I治疗而进一步上升；而HBV则会延迟含HBV的肝细胞来源细胞中IFN介导的GBP2诱导。这些发现揭示了一种新的机制：GBP2通过稳定HBx来拮抗IFN-I的抗病毒作用，从而促进HBV复制，可能还会推动肝癌的发生。简而言之，IFN通过JAK-STAT信号通路激活ISGF3，进而产生干扰素诱导基因GBP2，该基因促使在HBx蛋白的K95位点发生K29链泛素化，进而竞争性抑制HBx的K48链泛素化，最终阻止HBx蛋白的降解。

图形摘要

简而言之，IFN通过JAK-STAT信号通路激活ISGF3，进而产生干扰素诱导基因GBP2，该基因促使在HBx蛋白的K95位点发生K29链泛素化，进而竞争性抑制HBx的K48链泛素化，最终阻止HBx蛋白的降解。

I型干扰素（IFN-I）被广泛用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染，但其治疗效果仍存在局限。在本研究中，我们发现一种由干扰素诱导的基因——鸟苷酸结合蛋白2（GBP2），是一种会反而促进HBV复制的宿主因子。GBP2过表达会稳定病毒调控蛋白HBx并显著延长其半衰期，而GBP2敲低则有助于HBx的降解。从机制上看，GBP2会招募E3连接酶HUWE1，促使在HBx的95位赖氨酸上发生K29链泛素化，进而抑制K48链泛素化及蛋白酶体降解。功能上，GBP2介导的HBx稳定会增强HBV复制，并促进肝癌细胞的迁移与侵袭。重要的是，HBV感染患者的PBMC中GBP2表达水平升高，且会因IFN-I治疗而进一步上升；而HBV则会延迟含HBV的肝细胞来源细胞中IFN介导的GBP2诱导。这些发现揭示了一种新的机制：GBP2通过稳定HBx来拮抗IFN-I的抗病毒作用，从而促进HBV复制，可能还会推动肝癌的发生。简而言之，IFN通过JAK-STAT信号通路激活ISGF3，进而产生干扰素诱导基因GBP2，该基因促使在HBx蛋白的K95位点发生K29链泛素化，进而竞争性抑制HBx的K48链泛素化，最终阻止HBx蛋白的降解。

图形摘要

简而言之，IFN通过JAK-STAT信号通路激活ISGF3，进而产生干扰素诱导基因GBP2，该基因促使在HBx蛋白的K95位点发生K29链泛素化，进而竞争性抑制HBx的K48链泛素化，最终阻止HBx蛋白的降解。