综述：Rolf Christian Gaillard (1944–2011)：现代欧洲内分泌学和神经内分泌学的建设者

《Journal of Neuroendocrinology》：Rolf Christian Gaillard (1944–2011): A builder of modern European endocrinology and neuroendocrinology

　　

Rolf Christian Gaillard 是一位瑞士医生、科学家和学术领袖，其职业生涯对现代欧洲内分泌学和神经内分泌学的发展做出了重要贡献。他最显著的特质之一是卓越的组织和机构建设才能。研究人员与其合作者一起，因在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）调节方面的研究而获得国际认可。研究人员的实验证明了免疫介质如何在感染、炎症、创伤和慢性应激过程中影响内分泌调节。研究人员的科学兴趣超出了神经内分泌学，包括瘦素（leptin）生理学、肥胖、食欲调节、肾上腺疾病、成人生长激素缺乏症（adult GH deficiency）、代谢性疾病、生殖内分泌学和神经内分泌适应。作为欧洲神经内分泌协会（ENEA）的创始成员，研究人员随后担任其财务主管，然后担任主席，并为ENEA会议和研讨会的成功做出了重大贡献。

**1 INITIAL YEARS**
Rolf Christian Gaillard 是瑞士医生、科学家和学术领袖，其职业生涯对现代欧洲内分泌学和神经内分泌学的发展贡献显著，尤其以卓越的组织和机构建设能力著称。他于1944年5月22日出生于瑞士莫拉特（弗里堡州），在日内瓦大学学习医学，并在那里完成了部分研究生临床和科学训练。在导师Alex Muller教授（日内瓦大学医院内科学系创始人，瑞士临床研究先驱之一）和Michel Vallotton的指导下，Gaillard开展了关于人体醛固酮（aldosterone）调节的研究，其成果于1976年作为第一作者发表。

**2 EARLY ACADEMIC YEARS IN GENEVA**
在Muller教授建议下，Gaillard赴海外进行高级临床和研究训练。他在伦敦圣巴塞洛缪医院（欧洲最古老的教学医院之一）担任临床研究员两年，在Lesley H. Rees和Michael Besser指导下，研究了体外灌注分离的人垂体肿瘤细胞分泌ACTH、LPH和β-内啡肽（β-endorphin）的机制。在此期间，他与Ashley Grossman建立了终身友谊和科学合作，共同发表了关于阿片类药物调节促性腺激素、催乳素（PRL）、生长激素（GH）、促甲状腺激素（TSH）和ACTH分泌的多篇重要论文。Gaillard还证实了血管紧张素II（Angiotensin II）可刺激大鼠垂体前叶细胞释放ACTH。这些研究荣获1982年瑞士内科学会奖。随后，他在加州拉霍亚索尔克研究所Roger Guillemin（1977年诺贝尔生理学或医学奖得主）领导的神经内分泌学实验室获得研究奖学金。Gaillard到达时正值生长激素释放激素（GHRH）从引起肢端肥大症的胰腺肿瘤中分离出来（1982年发表于《Science》）。他带来的四个来自日内瓦的人下丘脑标本，证实了胰腺肿瘤来源的GHRH与人下丘脑内源性化学和生物形式相同。应Muller教授要求，他在10个月后返回瑞士，担任日内瓦大学医院临床医学主任，并负责建立实验神经内分泌学实验室。1989年，他被任命为日内瓦大学兼职教授。作为杰出临床医生，Gaillard在瑞士临床实践中引入了联合垂体刺激试验。他主要临床研究聚焦于RU-486（米非司酮），一种具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性的合成19-去甲类固醇，现广泛用于早期妊娠药物终止。他获得Roussel-UCLAF提供的化合物后，在健康男性志愿者中证实了血浆ACTH、β-内啡肽和皮质醇浓度呈剂量依赖性升高，反映了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的去抑制，且该效应仅在早晨观察到。他还发现，午夜同时给予RU-486和地塞米松可完全消除地塞米松对垂体-肾上腺活性的抑制作用。这项里程碑式研究（与étienne-émile Baulieu合作，1984年发表于《美国国家科学院院刊》）确立了米非司酮的抗糖皮质激素作用所需剂量高于其抗孕激素活性，为临床医生使用该药进行生育控制提供了安全性依据，同时为皮质醇过多相关疾病开辟了新治疗视角。与日内瓦大学皮肤病学系合作，Gaillard证实口服RU-486可拮抗局部糖皮质激素诱导的皮肤血管收缩效应。1988年2月起，他与阿根廷CONICET-La Plata的研究员Eduardo Spinedi建立高效合作，Spinedi以助理教授身份加入实验神经内分泌学实验室并担任领导角色。他们共同研究了大鼠肾上腺切除的效果，证实正中隆起（median eminence）是糖皮质激素通过抑制CRH和AVP释放对HPA轴进行反馈调节的主要位点。随后，他们扩展研究至活化免疫细胞释放的细胞因子对HPA轴功能的影响，使用大鼠内侧基底下丘脑外植体（含正中隆起），检测了白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、胸腺素组分5和细菌脂多糖（LPS）对CRH和AVP分泌的作用，发现CRH神经元而非血管加压素能神经元在神经免疫通讯中起核心作用。Gaillard和Spinedi还显示，LPS诱导的HPA轴激活在BALB/c小鼠中呈现性别差异：雌性动物表现出更强的ACTH和皮质酮反应，且性腺切除后进一步增强，提示中枢介导机制。在免疫与内分泌系统直接相互作用尚属新兴领域时，Gaillard开创了神经免疫内分泌学（neuroimmunoendocrinology）这一跨学科方向，并借助瑞士国家科学基金会的大量资助，建立了多个长期研究项目。

**3 LEADERSHIP AT LAUSANNE**
1992年，Rolf Gaillard被任命为洛桑大学生物与医学学院全职教授，并接替Thérèse Lemarchand-Béraud担任洛桑大学医院（CHUV）内分泌、糖尿病与代谢科主任。在他的领导下，该科室成为瑞士领先的内分泌学中心，并获得国际认可。他通过引入分子内分泌研究方法、发展转化研究项目、扩展糖尿病与肥胖研究活动、加强实验室科学与临床医学的互动，以及促进与欧洲主要医学机构的合作，实现了科室现代化。Gaillard坚信医学应整合科学发现与临床实践，鼓励医生积极参与研究，并促进内分泌学家、免疫学家、神经学家和分子生物学家之间的多学科合作。这些努力得到了瑞士国家科学基金会多项重要资助的支持。他与合作者因HPA轴调节研究而获得国际声誉，证明了免疫介质在感染、炎症、创伤和慢性应激中如何影响内分泌调节。他与Eduardo Spinedi持续合作超过20年，首次证明了大鼠HPA轴与白色脂肪内分泌组织之间的直接关系，尤其是ACTH在体内调控瘦素（leptin）分泌的生理反馈环路。他们还率先提供了啮齿类动物神经内分泌-免疫性别二态性的证据，并利用多种体内模型研究了营养不良个体在内毒素休克诱导炎症下的代谢、神经内分泌和免疫功能变化。随后，他们使用下丘脑性肥胖大鼠模型，证实了慢性白色脂肪过多在内毒素血症中作为神经内分泌-代谢-免疫功能调节因子的作用。在Gaillard去世前，他们发表了关于摄入不平衡（果糖富集）饮食对大鼠子宫旁脂肪组织功能的有害影响，进而导致整体代谢紊乱的数据。Gaillard的科学兴趣延伸至瘦素生理学、肥胖、食欲调节、肾上腺疾病、成人生长激素缺乏症、代谢性疾病和神经内分泌适应。在洛桑，Gaillard与最信任的同事兼前学员Fran?ois Pralong密切合作，研究涵盖基础与临床内分泌学。下丘脑神经元实验揭示了ghrelin、糖皮质激素和二甲双胍对神经肽Y（NPY）的调节，以及瘦素和NPY对促性腺激素释放激素（GnRH）分泌的控制。其他研究聚焦于肾上腺，证明瘦素通过下调类固醇生成急性调节蛋白（StAR）表达抑制糖皮质激素分泌，提示瘦素在食物依赖性库欣综合征中的潜在作用。同时，对肥胖女性脂肪组织的分子研究揭示了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）亚型1和2的差异性表达，并突出了内脏与皮下脂肪库之间的重要分子差异。Fran?ois Pralong还建立了强大的生殖内分泌临床研究项目，通过鉴定GnRH受体和促黄体激素β亚基基因的新型失活突变，以及携带DAX1突变的家系研究，促进了低促性腺激素性性腺功能减退症的表征。Gaillard营造了高产出的学术环境，使众多合作者成功发展了自己的研究项目。其中，V. Giusti在肥胖及Roux-en-Y胃旁路术和胃束带术的代谢后果方面做出重要贡献；J. Ruiz推进了糖尿病及其并发症的认识；F. Gomez研究了垂体卒中、卡麦角林在大型无功能垂体腺瘤中的抗肿瘤作用，以及垂体肿瘤和其他鞍内病变患者的诊断与结局。除了自身科学成就，Gaillard拥有卓越的临床洞察力，其识别不寻常临床表现并做出准确诊断的能力常促成与国际顶尖专家的富有成效的合作，产生多篇高影响力期刊论文。例如，他与C. Stratakis和J. Bertherat合作研究一个患微结节性肾上腺皮质病和库欣综合征的家系，鉴定了磷酸二酯酶11A4（PDE11A）基因的突变。Gaillard还在大型国际上市后研究中发挥重要作用，特别是KIMS项目，极大改善了接受GH替代治疗的成人生长激素缺乏症患者的长期结局认识。他最后的科学贡献（2012年发表，去世后一年）涉及接受GH替代治疗的GH缺乏症成人的死亡率，他作为第一作者，为其致力于临床卓越、科学严谨和内分泌学进步的职业生涯画上了令人感动的句号。

**4 TEACHER AND MENTOR**
Gaillard不仅是一位成就卓著的科学家，还是一位要求严格且富有启发性的教师。在洛桑，他培养了几代内分泌学家、内科医生和医师科学家。他指导了大量博士论文、研究生、临床受训者和青年研究者。前学生一致认为他智力严谨、富有远见，并致力于学术医学。他坚信医学的未来进步将依赖于跨学科合作和转化研究，这些理念在20世纪90年代和21世纪初的影响力日益增强。

**5 AN ACTIVE REPRESENTATIVE OF SWITZERLAND AND A TIRELESS LEADER OF INTERNATIONAL ORGANISATIONS**
正如Albert Beckers在2012年《Pituitary》杂志的讣告中所强调：“Rolf将被铭记为欧洲内分泌学临床专业的建设者”，以及他对欧洲内分泌和神经内分泌组织发展的重大贡献。他的众多领导职务包括：瑞士内分泌学会主席（1987）；欧洲医学专家联盟（UEMS）内分泌学分会活跃成员（1994年起），1998年担任欧洲内分泌学委员会秘书-财务主管，2002年担任UEMS内分泌学分会主席；欧洲神经内分泌协会（ENEA）创始成员（1984），执行委员会成员、财务主管，直至去世前担任主席——正如Beckers指出，他“不懈地致力于ENEA各方面工作，包括ENEA会议和研讨会的成功，直至生命最后几个月仍为ENEA所有活动贡献思想和灵感”；Henri-Pierre Klotz国际临床内分泌学日执行委员会成员（代表瑞士），2006-2009年担任主席；多家国际编辑委员会和科学咨询委员会成员，包括诺华和辉瑞支持的KIMS和ACROSTUDY项目；2006年当选欧洲内分泌学会执行委员会成员。

**6 DISTINCTIONS**
Gaillard获得的荣誉包括：2006年11月被匈牙利布达佩斯Semmelweis大学授予荣誉博士学位。他多年来一直担任阿根廷内分泌与代谢学会的杰出客座内分泌学家。

**7 CONCLUSION**
Rolf Christian Gaillard（1944–2011）不仅是一位临床医生、科学家和学术领袖，其职业生涯对现代欧洲内分泌学和神经内分泌学的发展做出了重要贡献，而且也被铭记为一位才华横溢且令人愉快的同事。