《The Journal of Physiology》：Adaptations of glucagon-like peptide-1 receptor agonist-induced weight loss, drivers of weight regain and future directions of therapeutics
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肥胖以体脂过度增加为特征，会改变能量平衡和代谢健康。体重减轻是有效恢复肥胖状态下代谢参数的策略，可通过热量限制、运动、减重手术和药物治疗实现。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及相关联合疗法已被证明是有效的减重诱导剂，同时有助于改善血糖和
肥胖以体脂过度增加为特征，会改变能量平衡和代谢健康。体重减轻是有效恢复肥胖状态下代谢参数的策略，可通过热量限制、运动、减重手术和药物治疗实现。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及相关联合疗法已被证明是有效的减重诱导剂，同时有助于改善血糖和血脂。然而，副作用和社会经济学障碍常导致治疗中断，这引发了对停药后代谢健康影响的担忧。无论采用何种减重方法，体重反弹都很常见，但其潜在机制仍不清楚。近期研究探索了代谢适应、食欲相关激素变化和脂肪组织改变等因素，以更好地理解这些后果。本综述总结了GLP-1RA诱导体重减轻的代谢和生理反应现有知识，并深入探讨了GLP-1RA停药后体重反弹的潜在机制。还探讨了新兴的基于GLP-1RA的联合疗法如何帮助缓解这一挑战。
**引言**
肥胖被定义为异常或过度的脂肪堆积，影响能量平衡和代谢健康。治疗方法包括生活方式干预、减重手术和药物治疗。生活方式干预可减重≥5%，但长期维持困难。减重手术效果显著但有创，适用条件有限。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是有效的减重药物，但停药率高，停药后体重反弹常见，机制不明。
**生理效应：GLP-1RA治疗与停药的影响**
**代谢适应**
体重变化引发代谢适应，包括能量消耗（EE）、底物利用和食欲相关激素信号的改变。
**能量消耗**
**临床前研究**：在饮食诱导肥胖小鼠中，semaglutide治疗降低EE，但与体重下降和食物摄入减少相关；停药后EE恢复。有研究将EE降低归因于后区（AP）和孤束核（NTS）的Adcyap1+神经元。**临床研究**：急性低剂量liraglutide不改变EE；慢性治疗（5周）降低24小时EE和睡眠代谢率；4-12周时EE降低，但26周后恢复正常。按瘦体重归一化后差异减弱，提示EE降低主要与瘦体重减少有关。
**底物利用/呼吸交换比**
**临床前研究**：semaglutide和配对喂养降低呼吸交换比（RER），提示脂肪氧化增加，但结果不一致，受喂养时间和测量方式影响。一项研究显示高剂量liraglutide增加骨骼肌脂肪酸β-氧化。**临床研究**：liraglutide治疗在肥胖患者中降低RER，增加脂肪氧化，但在T2DM患者中无变化。6个月治疗降低碳水化合物氧化，增加脂肪氧化，但不改变EE。总体趋势指向脂肪氧化增加，但受剂量、时长和血糖状态影响。
**食欲和激素调节**
**临床前研究**：GLP-1RAs通过中枢GLP-1受体（尤其是谷氨酸能神经元）抑制食物摄入。semaglutide减少奖赏寻求行为，但增加多巴胺活性。停药后食欲恢复。**临床研究**：GLP-1RAs减少能量摄入和饥饿感，增加饱腹感。激素变化不一致，有研究显示PYY降低，另一些显示增加。长期低剂量liraglutide在体重维持期改善体重维持，部分逆转激素适应。
**功能影响：瘦体重和脂肪量丢失的意义**
**瘦体重丢失**
**临床前研究**：semaglutide和配对喂养在肥胖小鼠中引起约6%的瘦体重下降，肌肉重量和握力降低，但肌肉糖原保存，甘油三酯减少。停药后肌肉量恢复。另有研究显示相对肌肉质量和功能改善。**临床研究**：GLP-1RAs导致瘦体重下降，但占总体
