《Revista Clínica Espa?ola》：Síndrome de Stickler tipo 1: serie de casos y nuevas variantes genéticas
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摘要
引言
Stickler综合征是一种遗传性结缔组织病，累及眼部、听觉及肌肉骨骼系统，临床表现多样。其多器官受累的特点要求不同专科的医生均需了解该病。研究人员报告了一组病例，以说明该病的临床变异性和存在未被描述过的基因变异。
方法
研究人员开
摘要
引言
Stickler综合征是一种遗传性结缔组织病，累及眼部、听觉及肌肉骨骼系统，临床表现多样。其多器官受累的特点要求不同专科的医生均需了解该病。研究人员报告了一组病例，以说明该病的临床变异性和存在未被描述过的基因变异。
方法
研究人员开展了一项观察性描述性研究，纳入在专科医院环境中经临床和基因诊断的Stickler综合征患者。研究人员分析了临床表现、已识别的基因变异，以及携带相同变异的病例中家系内和家系间的表型变异性。
结果
该队列纳入了18例携带COL2A1基因杂合致病性（pathogenic）或可能致病性（likely pathogenic）变异的患者。研究人员共识别出6种变异，其中5种为在其他患者中此前未报道过的新变异。眼部表现最为常见，以近视和视网膜脱离（67%）为著，其次为听力下降（44%）和早发性骨关节炎（44%）。此外，眼部表现发病最早。家系内分析显示，携带相同突变的家系成员之间表型相对一致，而不同家系之间则存在显著差异，提示不同基因变异类型可能对应不同的临床特征。
结论
本病例系列证实了Stickler综合征具有高度临床异质性，并提供了COL2A1基因的新变异。研究结果支持存在部分基因型-表型关联，该关联可指导临床随访和风险分层，尤其是在眼科方面。
Stickler综合征1型的临床异质性与COL2A1新变异——一项病例系列研究解读
研究背景与目的
Stickler综合征（Stickler syndrome）是一种遗传性结缔组织病，由Stickler等人在1965年首次描述，其临床特征表现为眼部、听觉、肌肉骨骼和颅面部多系统受累。该病主要由编码胶原蛋白的基因突变导致，其中最常见的类型为1型Stickler综合征，约占所有病例的85%，由COL2A1基因（编码Ⅱ型胶原蛋白α链）的致病性变异引起。由于该病临床表现高度异质，部分患者仅在接受严重并发症如视网膜脱离后才被诊断，且患者初诊常分散于眼科、耳鼻喉科、内科、风湿科、骨科或儿科等多个专科，因此提高临床医生对该病的认识，实现早期准确诊断和预防性管理具有重要临床意义。既往研究中基因型与表型之间的关联尚未完全明确。本研究旨在描述一组经基因确诊的Stickler综合征患者的临床特征，并分析其临床表现与已识别的基因变异之间的关系。
研究方法概述
研究人员在西班牙坎塔布里亚自治区（Cantabria）的Marqués de Valdecilla医院和Sierrallana医院的眼科、耳鼻喉科及内科（罕见病）门诊中，通过病历记录筛选并纳入18例经临床和基因确诊为Stickler综合征的患者。研究为观察性回顾性设计，所有患者均具有符合Stickler综合征的临床表现（如高度近视、玻璃体视网膜异常、白内障、感音神经性听力下降、骨骼疼痛或早发性骨关节炎），且携带胶原蛋白2、9或11基因的致病性或可能致病性变异。研究人员系统提取电子病历中的眼科、听觉、肌肉骨骼及其他共病信息，并记录发生率≥20%的临床表现的发病年龄。对于携带相同基因突变的家系，进一步分析家系内和家系间的表型变异性。基因检测采用下一代测序（next-generation sequencing）技术，包括基因panel或靶向外显子组测序；对于大片段缺失，则采用多重连接探针扩增技术（MLPA）进行验证。变异分类遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准。
主要研究结果
1. 一般特征与基因变异
共纳入18例患者（男性11例，女性7例），中位年龄为51岁。所有患者均携带COL2A1基因杂合致病性或可能致病性变异。共鉴定出6种COL2A1基因变异，其中5种为新变异，尚未在其他患者中报道过；1种为已知与Stickler综合征相关的剪接位点变异。新变异包括1例大片段缺失（涉及第2至第18外显子）、2例移码变异、1例无义变异和1例剪接供体变异，均预计导致蛋白截短或mRNA剪接异常。
2. 临床特征频率与发病年龄
研究队列中，视网膜脱离和近视最为常见，各占67%（12/18）；感音神经性听力下降和早发性骨关节炎各占44%（8/18）；白内障和青光眼各占39%（7/18）；关节过度活动、特应性体质和高血压各占33%（6/18）；另有患者出现关节扭伤/脱位和慢性疼痛（各占28%）。眼部表现（近视、视网膜脱离、白内障、青光眼）的发病年龄最早，中位数为4～42岁；而关节和骨相关表现（早发性骨关节炎、慢性疼痛）发病相对较晚，中位数为34～55岁。
3. 基因型-临床表型相关性及家系内表型分析
在4个有多个受累成员的家系中，同一家系内携带相同变异的个体间临床表现相对一致，但不同家系间临床表现差异显著。携带大片段缺失（家系1）或极早截短变异（家系2，p.Ala595Leufs*34）的家系，其视网膜脱离发生率较高（分别为80%和100%），临床表现较重。而携带c.3583G>T（p.Glu1195*）变异的家系（家系4）则未见视网膜脱离病例，其患者主要表现为近视、白内障和慢性疼痛。总体来看，导致蛋白大段丢失或极早截短的变异倾向于产生更严重的表型，而特定无义变异可能与较低的视网膜脱离风险相关。
研究讨论与结论
讨论部分指出，Stickler综合征患者最常见的眼部异常为玻璃体改变，导致视网膜撕裂和脱离的高风险，此外近视、白内障和青光眼也较常见。听觉方面以感音神经性听力下降为主，部分可合并传导性成分。骨骼系统表现包括关节过度活动、脊椎骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia）、早发性骨关节炎及脊柱畸形（扁平椎、脊柱后凸、脊柱侧弯）。颅面及口咽部异常包括面中部扁平、腭裂、悬雍垂裂、小下颌等。本研究中所有患者均为1型Stickler综合征，符合常染色体显性遗传模式。约三分之二的患者发生视网膜脱离，这与既往报道一致。不同COL2A1变异类型可能通过不同分子机制影响表型：大多数致病性变异导致提前终止密码子或移码，触发无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated decay, NMD），进而导致Ⅱ型胶原蛋白单倍剂量不足；而一些框内变异（如错义变异或外显子跳跃）可产生异常蛋白并整合到胶原三聚体中，发挥显性负效应（dominant negative effect），通常与更严重的骨骼发育不良相关，而非典型Stickler综合征。本研究中发现的大片段缺失在Stickler综合征中较为罕见（<5%）。家系内相对一致的表型支持对无症状或症状轻微的家系成员进行级联基因检测和临床随访，有助于早期发现和预防视网膜脱离等严重并发症。研究还观察到慢性疼痛、特应性体质和高血压在这些患者中较常见，推测可能与细胞外基质功能紊乱及炎症机制有关，但需要进一步研究验证。
研究结论指出，本病例系列证实了Stickler综合征的临床高度异质性，并发现COL2A1基因存在多种新变异。研究结果支持基因型与表型之间存在部分关联，即变异类型和位置可能部分决定临床表现的严重程度和模式。早期识别患者及家庭中的其他携带者，并实施个体化随访，特别是进行定期眼科检查以预防视网膜脱离，对于减少致盲风险、改善预后至关重要。
