《MicrobiologyOpen》：Microbiome-Phytochemical Crosstalk Along the Gut-Brain Axis in Alzheimer and Parkinson's Disease
肠脑轴（GBA）已作为连接肠道微生物组与中枢神经系统功能并参与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）发病机制的双向通信网络出现。本研究旨在批判性评估当前关于植物化学物质如何调节肠道微生物组和GBA信号以影响AD和PD进展的证据。研究人员使用主要科学数据库进行了系统性文献检索，并根据预定义的纳入标准综合了调查植物化学物质微生物组介导机制的临床前研究。现有证据表明，植物化学物质通过增加有益菌群（如乳杆菌属Lactobacillus、双歧杆菌属Bifidobacterium、阿克曼氏菌属Akkermansia和短链脂肪酸（SCFA）产生菌）同时抑制促炎性革兰氏阴性微生物，一致地重塑了肠道微生物组。这些微生物变化与脂多糖（LPS）产生减少、Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体信号抑制、脑源性神经营养因子（BDNF）活性增强、肠道屏障完整性恢复、氧化应激减轻以及自噬相关通路（包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）和腺苷酸活化蛋白激酶/mTOR（AMPK/mTOR））的激活相关，导致淀粉样蛋白-β（amyloid-β）、tau和α-突触核蛋白（α-synuclein）病理减少。本综述的一个主要贡献是整合了当前证据，表明植物化学物质与肠道微生物组之间的双向串扰是调节AD和PD中GBA信号的核心机制。现有证据表明，植物化学物质介导的肠道微生物组调节代表了减缓AD和PD疾病进展的有前景的治疗策略。然而，需要进一步的机制研究和精心设计的临床试验来验证这些发现并促进其向临床实践的转化。
3 结果与讨论
3.1 PD和AD的病理生理学
PD和AD是最常见的两种神经退行性疾病（NDDs），其特征是神经元结构和功能的进行性丧失，最终导致神经元死亡。这些疾病的一个决定性标志是错误折叠蛋白的异常聚集，包括AD中的淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau，以及PD中的α-突触核蛋白（α-synuclein）。这些错误折叠和聚集的蛋白发挥细胞毒性作用，特别是损害突触可塑性，导致神经元功能障碍和变性。蛋白聚集体还在中枢神经系统（CNS）内激活免疫反应中起关键作用。它们刺激小胶质细胞，导致促炎介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的产生增强，从而促进神经炎症。在生理条件下，小胶质细胞激活具有保护功能，包括清除细胞碎片和维持组织稳态。然而，在衰老个体中，小胶质细胞功能障碍可能导致对相同刺激的过度和持续的促炎反应，促进慢性神经炎症并加速AD和PD中的神经元变性。氧化应激是AD和PD的另一个关键致病机制，与蛋白错误折叠密切相关。它源于活性氧（ROS）产生与内源性抗氧化防御系统能力之间的失衡。升高的ROS水平诱导蛋白质（包括tau、α-突触核蛋白和Aβ）的氧化修饰，从而增加其错误折叠和聚集的倾向。值得注意的是，抑郁障碍常与AD和PD共病，可能反映了共同的潜在病理生理机制，如神经炎症和氧化应激。流行病学证据进一步表明，AD和PD患者中焦虑和抑郁的发生率超过40%，强调了这些相互关联过程的临床相关性。
3.2 AD和PD中的肠道微生物组
越来越多的证据表明，肠道微生物组通过肠脑轴（GBA）在AD和PD的发病机制中起关键作用。肠道微生物通过多种机制影响神经递质稳态。肠道微生物合成并调节多种化学信使，这些信使通过神经、内分泌和循环途径（包括通过迷走神经的信号传导）影响CNS功能。值得注意的是，肠道微生物可以产生、调节或代谢关键神经递质，如5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、谷氨酸、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸（GABA）。某些细菌直接合成神经递质，而其他细菌则调节其代谢前体的可用性或刺激宿主肠细胞产生神经活性分子。例如，产芽孢梭菌
Clostridia激活肠嗜铬细胞从色氨酸产生5-HT，而乳杆菌属
Lactobacillus和肠球菌属
Enterococcus促进酪氨酸转化为左旋多巴（l-DOPA），从而调节多巴胺能神经传递。类似地，双歧杆菌属
Bifidobacterium将谷氨酰胺转化为谷氨酸，调节谷氨酸能活性。去甲肾上腺素生物合成通过微生物对酪氨酸可用性的控制以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节间接调节，而鼠李糖乳杆菌
Lactobacillus rhamnosus通过谷氨酸脱羧酶合成GABA，并通过迷走神经将效应传递到中枢。这些神经递质的失调已被证明与NDDs的发生和进展密切相关。微生物组衍生的信号在多个神经过程中发挥基本作用，包括神经传递、树突发育和突触可塑性。新兴证据进一步表明，肠道微生物组有助于小胶质细胞的成熟和活性，从而通过吞噬机制促进神经毒性蛋白聚集体的清除。此外，肠道微生物组影响BDNF的表达，BDNF是一种对神经元存活、分化和突触功能至关重要的神经营养因子，在NDDs中经常失调。肠道微生物组的一个重要功能输出是产生短链脂肪酸（SCFAs），它们通过影响白细胞介素释放来调节宿主免疫反应，并参与神经炎症和神经发生的调节。相反，肠道微生物组也可能参与促退行性信号通路，包括炎症小体和核因子kappa B（NF-κB）级联的激活。肠道微生物组衍生的分子，如LPS，激活NF-κB介导的神经炎症，上调神经炎症性微小RNA，导致神经元萎缩。此外，肠道菌群失调促进革兰氏阴性菌过度产生微生物淀粉样蛋白，交叉播种错误折叠的Aβ和α-突触核蛋白，同时激活小胶质细胞。这些过程可能导致持续的神经炎症，直接加速AD和PD病理。总体而言，这些发现强调了肠道微生物组是AD和PD发病机制的重要贡献者，也是调节GBA功能障碍的有前景的治疗靶点。
3.3 植物化学物质在AD和PD中的作用
过去几十年，植物来源的生物活性化合物在AD和PD中的治疗潜力日益受到关注。新兴证据表明，植物化学物质（包括多酚、黄酮类、生物碱、类胡萝卜素和植物甾体）表现出显著的神经保护作用，不仅通过抗氧化和抗炎活性，还通过重塑肠道微生物组组成和微生物代谢产物产生。通过与GBA的相互作用，这种调节影响神经炎症、蛋白聚集、肠道屏障完整性和神经元信号传导，使微生物组-植物化学物质相互作用成为AD和PD的有前景的治疗策略。天然化合物的临床相关性通过几种植物来源分子的治疗应用得到强调。例如，从卡拉巴豆中分离的毒扁豆碱已被用于AD的管理，而从罂粟中提取的吗啡仍然是神经和炎症性疾病中的成熟药物。最近，许多植物化学物质在AD和PD的实验模型中通过调节肠道微生物组组成、抑制神经炎症、减少氧化应激和调节蛋白聚集，显示出神经保护潜力。这些例子强调了植物化学物质作为治疗剂的转化潜力。因此，植物化学物质通过调节肠道微生物动态和肠脑轴信号，代表了AD和PD预防和管理的有前景策略。
3.3.1 帕金森病（PD）
PD传统上被认为是中枢神经系统疾病，但越来越多的证据表明，胃肠功能障碍和肠道微生物组菌群失调是PD发病机制的关键贡献者，强化了GBA相互作用的相关性。PD的一个核心病理特征是α-突触核蛋白（aSyn）的聚集，这与GBA功能障碍密切相关；新兴研究表明，植物化学物质可能减轻aSyn聚集，部分通过调节肠道微生物群体，包括抑制促炎或产淀粉样蛋白的细菌，如大肠杆菌
Escherichia coli、志贺氏菌属
Shigella和沙门氏菌属
Salmonella。植物化学物质诱导的肠道微生物组重塑也影响与蛋白稳态相关的细胞内信号通路。植物化学物质介导的肠道微生物组调节进一步增加了产SCFAs的菌群，如普雷沃氏菌属
Prevotella、拟杆菌门
Bacteroidota成员和毛螺菌科
Lachnospiraceae。升高的SCFAs水平有助于免疫调节和维持肠道屏障完整性，这些过程与PD中观察到的神经炎症反应密切相关。这些微生物组介导的效应伴随着PI3K/AKT/mTOR信号级联的调节，从而促进自噬和聚集的aSyn的清除。通过调节肠道微生物组组成，植物化学物质减少肠道炎症并限制促炎微生物产物的易位。因此，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活被减弱，导致TNF-α、IL-1β、IL-6和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生减少，从而抑制与PD相关的神经炎症级联反应。最近使用TNBS结肠炎模型的实验研究表明，植物化学物质处理通过富集有益细菌菌群同时减少促炎微生物来重塑肠道微生物组组成，支持了微生物组调节有助于植物化学物质抗炎作用的概念。植物化学物质还调节与炎症和氧化应激相关的关键信号通路，包括NF-κB、SIRT1/NRF2和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。具体而言，SIRT1/NRF2轴的激活与通过脱天蛋白酶-1（caspase-1）失活减少肠道细胞焦亡相关，进一步突显了植物化学物质的细胞保护潜力。
3.3.2 阿尔茨海默病（AD）
肠道菌群失调越来越多地被认识到通过破坏肠脑轴信号是AD发病机制的重要贡献者。肠道微生物组组成的转变以有益菌群（如乳杆菌属
Lactobacillus、拟杆菌属
Bacteroides和阿克曼氏菌属
Akkermansia）及其保护性SCFAs的减少，以及促炎物种（包括脱硫弧菌科
Desulfovibrionaceae和梭菌纲
Clostridia成员）的扩增，伴随LPS增加，从而促进全身炎症和神经免疫信号为特征。这些微生物组衍生的信号激活小胶质细胞和星形胶质细胞，触发促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8）的释放，从而促进淀粉样前体蛋白（APP）加工、淀粉样蛋白-β（Aβ）积累、通过糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的tau过度磷酸化、线粒体功能障碍、突触损伤，最终导致神经元凋亡。Aβ积累被广泛认为是AD的核心病理特征。植物化学物质已被证明通过调节AMPK/mTOR信号通路促进Aβ的自噬清除。同时，植物化学物质下调APP（Aβ斑块形成的主要来源）。新兴证据进一步表明，植物化学物质介导的肠道微生物组重塑通过增加有益细菌菌群及其代谢产物的丰度来促进这些效应。值得注意的是，APP表达也可能通过肠道来源的SCFAs升高而间接减少。SCFAs（包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸和戊酸）已被报道干扰Aβ
1-40和Aβ
1-42肽的聚集，从而减轻淀粉样蛋白生成过程。植物化学物质对肠道微生物组组成产生显著影响，有利于有益菌群的扩增，如乳杆菌属
Lactobacillus、拟杆菌属
Bacteroides、瘤胃球菌属
Ruminococcus、阿克曼氏菌属
Akkermansia和普雷沃氏菌科
Prevotellaceae成员，这些菌群有助于增强SCFAs产生。SCFAs与NLRP3炎症小体介导的神经炎症呈负相关。NLRP3炎症小体的激活导致caspase-1激活，触发IL-1β和IL-6的释放，导致神经炎症。LPS是由胃肠道中许多革兰氏阴性菌产生的促炎性神经毒素，也通过NF-κB途径刺激TNF-α、IL-1β和IL-2的释放。植物化学物质介导的肠道微生物组重塑可能减少促炎性革兰氏阴性菌群（包括脱硫弧菌科
Desulfovibrionaceae、梭菌纲
Clostridia和丹毒丝菌科
Erysipelotrichaceae成员）的丰度，从而减轻炎症负担。此外，植物化学物质通过细胞因子信号抑制剂1途径减少小胶质细胞过度激活，从而进一步抑制神经炎症。植物化学物质促进的有益细菌还有助于通过上调Muc-2和紧密连接蛋白的表达来修复肠道屏障损伤。这增强了肠道完整性，改善了血脑屏障（BBB）功能，并减少了大脑中Aβ和tau蛋白的积累。此外，植物化学物质已显示出胆碱能调节作用，包括增加血清乙酰胆碱（ACh）水平和胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性，同时降低乙酰胆碱酯酶（AChE）活性。这些变化共同支持改善的胆碱能神经传递和认知表现。这些发现表明，植物化学物质通过重塑肠道微生物组、增强SCFAs产生、抑制神经炎症、恢复肠道和血脑屏障完整性以及调节淀粉样蛋白生成、tau相关和胆碱能信号通路，来减轻AD进展。
3.4 对肠脑轴的影响
3.4.1 微生物组
肠道微生物组已被描述为一个隐藏的器官，与多种疾病（如肥胖、糖尿病、炎症性肠病、心血管疾病和NDDs，特别是AD和PD）密切相关。植物化学物质通过改变微生物组成和代谢活性来调节肠道微生物组。这些生物活性化合物促进有益菌群（如乳杆菌属
Lactobacillus、双歧杆菌属
Bifidobacterium、普雷沃氏菌科
Prevotellaceae和嗜黏蛋白阿克曼氏菌
Akkermansia muciniphila）的生长，同时抑制潜在有害群体（包括脱硫弧菌科
Desulfovibrionaceae、粪杆菌属
Faecalibaculum、梭菌纲
Clostridia和丹毒丝菌科
Erysipelotrichaceae）。有益肠道微生物组增强SCFAs（包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸和戊酸）的产生，同时降低LPS水平并调节炎症细胞因子，从而改善肠道屏障完整性，抑制神经炎症，并维持AD和PD中的肠脑轴稳态。相反，菌群失调细菌促进有毒代谢产物积累，升高LPS，并触发过度的促炎信号，通过肠脑轴通信导致小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活。这些过程导致AD中的Aβ和tau病理，以及PD中的α-突触核蛋白聚集和多巴胺能神经元变性。通过塑造微生物组成，植物化学物质影响调节神经炎症、蛋白聚集和神经元存活的肠道来源信号通路，从而减缓AD和PD的进展。
3.4.2 短链脂肪酸（SCFAs）
植物化学物质增强肠道中产SCFA细菌的丰度。SCFAs是含有六个或更少碳原子的有机单羧酸，包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸及其异构体。它们代表了肠道微生物组的主要代谢产物，通过在大肠中厌氧发酵不可消化的膳食多糖产生。新兴证据表明，SCFAs通过多种相互关联的分子机制发挥有效的抗炎和神经保护作用，这些机制与AD和PD高度相关。在转录水平上，SCFAs通过阻断IκB激酶（IKK）磷酸化来抑制NF-κB信号通路，从而保留IκBα并阻止NF-κB核转位，进而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的转录。此外，丁酸减弱NLRP3炎症小体激活，减少caspase-1介导的IL-1β和IL-18的成熟和释放。SCFAs通过调节紧密连接蛋白增强肠道屏障完整性，从而限制LPS易位和TLR4介导的炎症。通过肠脑轴通信，这些抗炎作用减少小胶质细胞激活，并有助于减轻与AD和PD相关的神经炎症。此外，SCFAs干扰有毒蛋白聚集体（如Aβ和α-突触核蛋白）的形成，并增强GABA水平，从而减少神经元过度兴奋并支持神经元存活。
3.4.3 脂多糖（LPS）
LPS是革兰氏阴性菌外膜的一种免疫刺激内毒素成分。在健康肠道中，革兰氏阴性菌存在于平衡的微生物群落中，紧密连接蛋白（claudin、occludin、ZO-1）维持肠道屏障完整性，从而将LPS限制在肠腔内。在菌群失调期间，革兰氏阴性菌过度生长以及产SCFA细菌减少导致肠道LPS产生增加。全身易位后，LPS与LPS结合蛋白（LBP）结合，促进其转移到单核细胞和巨噬细胞上的TLR4受体复合物。TLR4激活触发MyD88依赖性信号通路，导致IKKβ磷酸化。激活的IKKβ随后磷酸化IκBα，导致NF-κB激活和核转位，驱动促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8）的转录上调。植物化学物质介导的肠道微生物组重塑增加了产SCFA细菌的丰度，同时减少了产LPS的革兰氏阴性菌群，从而恢复肠道微生物稳态。SCFA耗竭和LPS水平升高代表了常见菌群失调状态的机制相关后果。SCFAs，特别是丁酸，通过上调紧密连接蛋白增强肠道屏障完整性，从而阻止LPS易位进入体循环，并抑制IKK磷酸化，进而抑制下游TLR4/NF-κB信号传导。因此，减少的LPS介导的小胶质细胞激活减轻了慢性炎症、氧化应激和突触功能障碍，从而限制了AD中的Aβ和tau病理以及PD中的α-突触核蛋白聚集。
3.4.4 神经递质
肠道微生物组直接合成或调节神经递质，包括GABA、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸。这些神经活性化合物要么由肠道微生物直接产生，要么通过微生物对神经递质前体和宿主肠内分泌细胞的调节间接产生，从而影响肠脑轴信号。益生菌（包括乳杆菌属
Lactobacillus）增加小肠中的GABA水平，而双歧杆菌属
Bifidobacterium已被证明在健康个体中升高粪便GABA浓度。有趣的是，这些增加与谷氨酸浓度呈负相关，突显了GABA能活性在AD和PD中的贡献。植物化学物质增强乳杆菌属
Lactobacillus和双歧杆菌属
Bifidobacterium的丰度，从而通过GBA增加GABA可用性。这些产GABA的肠道细菌通过谷氨酸脱羧酶直接从谷氨酸合成GABA。相反，谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，对神经元功能至关重要，但在AD和PD中失调时变得具有神经毒性。过量的谷氨酸和减少的谷氨酰胺损害神经递质循环，导致兴奋性毒性、氧化应激和神经元损伤，如在AD和PD中观察到的那样。受损的星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶进一步促进谷氨酸积累，导致突触功能障碍和神经炎症。植物化学物质通过降低谷氨酸水平来减轻这些效应。类似地，5-羟色胺失调已被牵涉到PD和AD中。值得注意的是，体内约90-95%的5-羟色胺由肠道嗜铬细胞合成，强调了其在肠道生理和脑通信中的关键作用。植物化学物质重塑肠道微生物组，特别是通过富集乳杆菌属
Lactobacillus物种，促进肠道嗜铬细胞从色氨酸合成5-羟色胺，并调节肠脑轴信号，从而在AD和PD中发挥神经调节作用。此外，植物化学物质通过促进发酵驱动的丁酸产生来增强乙酰胆碱水平并改善胆碱能传递，丁酸上调ChAT表达并扩大肠神经系统中的胆碱能神经元群体。
3.4.5 脑源性神经营养因子（BDNF）
BDNF是神经营养因子家族的生长因子成员，该家族还包括神经生长因子（NGF）、神经营养因子-3（NT-3）和神经营养因子-4（NT-4），在CNS的神经元存活、分化和突触可塑性中起关键作用。尽管BDNF的外周功能仍不太明确，但证据表明其参与损伤后神经再生和免疫反应调节。BDNF主要通过结合TrkB酪氨酸激酶受体来介导其效应，从而启动磷酸化级联反应并激活多个细胞内信号通路。BDNF–TrkB信号已被证明可调节NF-κB表达，从而有助于减少神经炎症。相反，BDNF的耗竭与AD和PD的致病特征密切相关，包括tau过度磷酸化、Aβ积累、神经炎症和神经元死亡。重要的是，刺激BDNF–TrkB信号促进tau去磷酸化，为神经保护提供了潜在机制。临床研究一致报告AD和PD患者中循环BDNF水平改变，尽管类似的改变也已在其他神经精神疾病（如抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症和神经性厌食症）中描述。在AD中，BDNF蛋白和mRNA水平均下调，在慢性应激暴露下也观察到这种现象，而抗抑郁治疗倾向于使BDNF表达正常化。血清BDNF水平升高与AD发生风险降低相关，突显了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。重要的是，植物化学物质促进产SCFA肠道细菌的生长，导致丁酸产生增加。丁酸通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和海马神经元中BDNF表达的表观遗传上调来增强BDNF信号，从而促进神经元弹性、减轻神经炎症，并通过肠脑轴支持AD和PD中的神经保护。
3.4.6 炎症细胞因子和氧化应激（OS）
OS和炎症细胞因子与GBA密切相关，并在AD和PD的发病机制中起关键作用。细胞因子驱动的炎症通过免疫细胞激活（特别是通过NADPH氧化酶和髓过氧化物酶等酶）刺激ROS产生，从而放大氧化损伤。相反，过量的ROS激活NF-κB，上调促炎细胞因子并维持神经炎症。促炎细胞因子本身可以促进ROS过度产生，同时削弱内源性抗氧化防御，进一步加剧氧化损伤。因此，细胞因子–氧化应激轴的失调被认为是AD和PD进展的关键机制。在GBA背景下，微生物组菌群失调促进LPS释放，随后升高细胞因子水平，包括IL-1β、IL-6和TNF-α。这些介质损害肠道紧密连接完整性，促进炎症介质和ROS促进分子易位进入体循环。重要的是，植物化学物质通过抑制产LPS的革兰氏阴性菌并富集产SCFA菌群来重塑肠道微生物组。因此，LPS释放和促炎细胞因子产生减少，从而减轻氧化应激，恢复氧化还原稳态，并通过肠脑轴限制与AD和PD相关的神经炎症。
3.4.7 错误折叠蛋白的自噬机制
错误折叠蛋白的聚集是AD和PD的基本病理特征，包括AD中的Aβ斑块和tau缠结，以及PD中的α-突触核蛋白聚集体。这种多步骤动态过程导致神经元功能障碍，是AD和PD的标志。自噬是一种关键的分解代谢过程，负责通过溶酶体系统降解细胞质内容物，包括错误折叠蛋白。GBA通过代谢物、神经递质、激素、免疫信号和神经通路调节自噬。适当的GBA信号促进肠道和大脑中的有效自噬，而菌群失调、炎症或代谢失衡可能损害自噬，最终导致AD和PD进展。肠道微生物组衍生的自噬调节剂包括SCFAs、神经递质如5-HT和GABA，以及促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）。SCFAs和5-HT分别通过激活AMPK/mTOR和PI3K/Akt信号通路抑制错误折叠蛋白的聚集，而促炎细胞因子通过NF-κB激活促进聚集并损害自噬通量。由于植物化学物质调节肠道微生物组组成，它们间接调节这些肠脑轴介质，包括SCFAs、神经递质和炎症细胞因子。因此，植物化学物质介导的肠道微生物组重塑通过增强有益微生物代谢产物同时抑制促炎信号来促进自噬。此外，植物化学物质直接激活AMPK/mTOR信号通路，促进Aβ、tau和α-突触核蛋白聚集体的自噬清除，从而减轻AD和PD中的神经变性。
3.4.8 小胶质细胞和星形胶质细胞
小胶质细胞和星形胶质细胞是CNS中的主要免疫防御细胞，指导神经炎症和稳态反应。在GBA内，微生物组菌群失调和肠道通透性增加促进内毒素（包括LPS）和促炎细胞因子释放到体循环中。这些介质可以穿过BBB或影响室周器官，激活小胶质细胞，使其呈现促炎表型并释放细胞因子和ROS，导致神经毒性和错误折叠蛋白的聚集。小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活放大神经炎症，导致AD中的Aβ和tau病理以及PD中的α-突触核蛋白聚集。植物化学物质主要通过重塑肠道微生物组来调节这些胶质细胞反应，从而减少微生物组菌群失调、LPS产生和全身炎症。因此，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活被减弱，导致CNS内神经炎症信号减少。值得注意的是，尿石素A（urolithin A）是膳食植物化学物质中存在的鞣花单宁经肠道微生物代谢产生的代谢产物，通过激活线粒体自噬和调节小胶质细胞功能发挥抗炎和神经保护作用。这些发现强调，植物化学物质–微生物组相互作用通过肠脑轴调节胶质细胞激活，从而限制神经炎症并减缓AD和PD的进展。
3.5 挑战和局限性
3.5.1 个体肠道微生物组的变异性
人类肠道微生物组表现出显著的变异性，受多种宿主和环境因素影响，包括饮食模式、年龄、性别、遗传背景、地理位置以及生活方式变量（如抗生素暴露和体力活动）。这种个体间变异性是理解微生物组介导机制和预测基于植物化学物质干预在AD和PD中反应的主要挑战。这种异质性表现在个体内随时间的变化（个体内变异性）和不同个体之间（个体间变异性），反映了在变化的生理和环境条件下微生物生态系统的动态性质。宿主生理特征，包括肠道转运时间和肠腔pH，通过塑造微生物组成和代谢功能进一步促进微生物组变异性。饮食是肠道微生物结构最突出的调节剂之一。不同的细菌菌群，如拟杆菌属
Bacteroides、普雷沃氏菌属
Prevotella和乳杆菌属
Lactobacillus，对纤维摄入和益生元消耗的变化作出不同的反应，强调了饮食-微生物组相互作用。微生物多样性也在整个生命周期中演变；双歧杆菌属
Bifidobacterium物种通常在婴儿期占主导，而厚壁菌门
Firmicutes和拟杆菌门
Bacteroidetes的成员在成年期变得更加普遍。这些与年龄相关的变化受宿主遗传学和生理参数（包括肠道pH和转运时间）的影响，这些参数影响阿克曼氏菌属
Akkermansia和瘤胃球菌属
Ruminococcus等菌群。外部扰动，特别是抗生素使用，可以深刻破坏肠道微生物群落，通常导致有益菌群（如双歧杆菌属
Bifidobacterium和粪杆菌属
Faecalibacterium）减少。环境和生活方式因素，包括共同居住、体育锻炼和酒精消费，也导致微生物群体的变化，影响乳杆菌属
Lactobacillus和梭菌属
Clostridium等属。疾病状态进一步改变肠道微生物组组成；例如，炎症性肠病（IBD）的特征是抗炎物种（如普拉梭菌
Faecalibacterium prausnitzii）丰度降低和机会性病原体（如大肠杆菌
Escherichia coli）流行率增加。总体而言，肠道微生物组的高度个体化性质对开发针对微生物组的植物化学疗法提出了重大挑战，因为微生物组成的差异可能影响AD和PD中的治疗疗效和临床结果。
3.5.2 植物来源化合物的生物利用度和代谢
植物来源化合物的生物功效受其生物利用度和代谢命运强烈影响，这受化学结构、溶解度和周围食物基质等因素控制。这些因素代表了植物化学物质在AD和PD中治疗应用的重要挑战，因为它们决定了到达肠道微生物组和中枢神经系统的生物活性化合物的浓度。脂溶性和水溶性植物化学物质（分别包括类胡萝卜素和多酚）表现出不同的吸收机制，而食物基质在调节其释放、稳定性和肠道摄取中起关键作用。酶活性、微生物转化和与膳食成分的相互作用进一步塑造吸收、系统分布和消除的程度。植物化学物质的药代动力学行为通常由ADME框架描述，包括从食物基质释放、胃肠吸收、系统分布、酶代谢和排泄。在代谢过程中，许多植物化学物质被转化为更水溶性的衍生物，如葡萄糖醛酸和硫酸结合物。重要的是，这些代谢产物可能保留甚至获得生物活性，对母体化合物的整体生理效应作出显著贡献。肠道微生物组在这一过程中也起关键作用，通过将植物化学物质生物转化为具有增强生物利用度或生物活性的代谢产物，从而通过肠脑轴影响其治疗功效。鉴于与植物化学物质生物利用度相关的内在局限性，已经开发了多种技术策略来增强其递送和功效。基于纳米技术的制剂、胶体分散体和食品加工技术（包括发酵）等方法在改善化合物稳定性和肠道吸收方面显示出相当大的潜力。此外，与脂质或特定膳食成分的共施用可以进一步优化生物可及性并最大化健康益处。因此，改善植物化学物质的生物利用度和微生物组介导的代谢预期将通过增强肠脑轴信号和增加神经保护代谢产物的递送来增强AD和PD的治疗结果。
3.5.3 将临床前发现转化为人类面临的挑战
开发基于植物化学物质的AD和PD疗法的主要挑战之一。尽管动物模型为肠道微生物组-脑相互作用和植物化学物质的神经保护作用提供了有价值的机制见解，但它们通常无法完全再现人类疾病和生理学的复杂性。人类AD和PD本质上是复杂的，以患者、肿瘤和微环境之间的显著异质性为特征，这使临床前结果的外推复杂化。这些差异可能导致对治疗功效的不准确估计，导致治疗效果的低估或高估。此外，实验设计的缺陷显著损害了临床前证据的可靠性。系统偏差是另一个关键局限性。不充分的报告实践、不充分的对照以及未能考虑混杂变量（包括饮食、体力活动、肠道微生物组成和饲养条件）降低了可重复性并削弱了研究结果的解释性。这些挑战通常由次优的数据处理和不适当的统计方法进一步加剧，进一步损害了实验结论的稳健性。因此，临床前研究之间的不一致导致了对转化研究信心的下降。环境变异性也对实验结果产生显著影响。即使实验室条件的细微差异，如生长培养基组成、动物饲养或细胞培养技术，也可能引入变异性并阻碍与人类生物学的比较。同时，动物模型之间的内在生物学差异对预测准确性施加了基本限制。此外，实验室动物和人类之间肠道微生物组组成的显著差异可能改变植物化学物质的代谢、生物利用度和治疗反应，从而限制针对微生物组干预的临床转化。最后，临床前研究受实践和伦理考虑的限制，这限制了在人类研究中复制实验条件的程度。这些挑战导致了转化科学中公认的“死亡之谷”，其中许多有前景的临床前发现未能成功转化为临床成功，导致药物开发管线中的大量损耗。未来的研究应整合标准化实验方案、人源化微生物组模型和精心设计的临床试验，以改善基于植物化学物质的肠脑
