《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Prospective, longitudinal oncology registries enabling advanced real-world evidence: the iOMEDICO experience
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背景：随机对照试验（RCTs）仍然是治疗疗效证据的金标准，但面临局限性：限制性入选标准排除了真实世界人群，已获批方案之间的头对头比较很少见，且未选择队列中的绝对有效性通常与试验结果不同。高质量癌症登记通过记录治疗现实和量化试验环境外的有效性来弥补这些差距。研究
背景：随机对照试验（RCTs）仍然是治疗疗效证据的金标准，但面临局限性：限制性入选标准排除了真实世界人群，已获批方案之间的头对头比较很少见，且未选择队列中的绝对有效性通常与试验结果不同。高质量癌症登记通过记录治疗现实和量化试验环境外的有效性来弥补这些差距。研究人员描述了前瞻性、纵向肿瘤登记数据的广度和深度如何实现补充RCTs的高级研究。材料与方法：iOMEDICO肿瘤学家和血液学家网络目前运营着九个前瞻性、多中心登记平台，涵盖德国主要癌症类型。这些登记采用符合监管级别的电子数据采集，具有审计追踪、持续数据管理和连续患者入组。除人口统计学和临床变量外，平台系统收集合并症、全面的生物标志物数据、完整的治疗路径以及患者报告结局（PROs）。结果：迄今为止，已在超过400个站点记录了超过55,000名患者，代表了不同的护理环境。登记数据使以患者为中心的研究在多种应用中得以实现：（i）患者人群特征、治疗模式和结果评估，以评价当前护理标准、识别未满足需求并跟踪随时间的发展；（ii）预测和预后模型开发；（iii）比较有效性研究，如用于头对头治疗比较的靶向试验模拟；（iv）生物标志物患病率的转化研究；（v）PROs评估。结论：精心设计的前瞻性、纵向登记收集广泛而深入的真实世界数据（RWD），补充了RCTs，为卫生技术评估（HTA）提供信息，并通过创造治疗透明度、解决证据差距以及为常规护理中的异质性人群提供现实的结果预期来填补知识空白。
**研究背景与问题**
随机对照试验（RCTs）是评估治疗疗效的金标准，但其固有局限性制约了证据的全面性：严格的入选标准排除合并症、高龄或体能状态差的患者，导致结果外推性受限；已获批治疗方案间的头对头比较罕见，尤其在多线治疗背景下；真实世界未选择人群中的绝对有效性（effectiveness）常与RCT中的疗效（efficacy）存在差异。为弥补这些差距，高质量癌症登记平台通过记录治疗现实并量化非试验环境下的有效性，成为关键补充工具。iOMEDICO网络自2006年起在德国建立前瞻性、纵向肿瘤登记平台，旨在平衡数据的广度（大样本、多中心、代表性人群）与深度（详尽的临床、生物标志物、患者报告结局及治疗路径数据），以生成高级真实世界证据（RWE），填补RCTs无法覆盖的证据空白。
**研究内容与意义**
研究人员系统描述了iOMEDICO肿瘤学家和血液学家网络运营的九个前瞻性、多中心登记平台，覆盖德国主要癌症类型，迄今已纳入超过55,000名患者，来自400多个站点（包括41%的医院/大学医院/综合癌症中心及59%的诊所）。通过收集规范化的人口学、合并症、生物标志物、完整治疗路径及患者报告结局（PROs）等数据，这些平台支持多种高级研究：描述真实世界患者特征与治疗模式、开发预后模型、开展靶向试验模拟等比较有效性研究、进行生物标志物转化研究、整合PROs评估，并为卫生技术评估（HTA）提供证据。研究结论表明，精心设计的登记平台通过创造治疗透明度、解决证据缺口，并为常规护理中的异质性人群提供现实结果预期，成为RCTs的重要补充。该论文发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》。
**主要技术方法（不超过250字）**
关键方法包括：前瞻性、纵向多中心登记设计，患者于治疗起始时连续入组，并随访至死亡或预设终点；采用符合美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）监管标准的电子数据采集系统，集成实时逻辑校验、审计追踪及国际临床数据交换标准（CDISC）映射；通过中心化数据管理（月查询计划）及现场数据验证确保质量；患者知情同意框架支持收集临床决策因素、PROs、生物标志物样本及外部数据库链接。样本队列来源为德国400多个站点，涵盖医院和诊所，代表不同护理环境。数据分析中应用因果推断方法（如逆概率治疗加权（IPTW）、倾向性评分匹配）进行靶向试验模拟，并使用机器学习（如因果森林）处理缺失数据及估计异质性治疗效果。
**研究结果**
**Registry platforms overview**：iOMEDICO登记组合包含九个平台（如RCC、NSCLC等），截至2023年，>400个站点共记录>55,000名患者，站点分布反映德国人口密度，涵盖41%医院/大学医院/综合癌症中心及59%诊所，确保多样化护理环境。
**Real-world patient characteristics and treatment patterns**：通过回顾性应用关键试验入选/排除标准，发现约40%-46%的真实世界患者被排除，强调RWE对理解未选择人群治疗有效性的必要性。例如，针对肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的分析显示，排除患者比例显著。
**Prognostic models and risk stratification**：利用登记数据开发并验证预测与预后模型（如结直肠癌、胰腺癌风险评分），支持临床决策。
**Comparative effectiveness research and target trial emulation**：采用IPTW等方法进行头对头比较，如RCC一线治疗策略、乳腺癌中palbociclib对比ribociclib、胰腺癌治疗序列，严格避免永恒时间偏倚，控制混杂因素。
**Translational research**：前瞻性存储生物材料并关联中心实验室结果，评估分子标志物的真实世界患病率及标志物指导治疗决策的临床影响（如胃癌研究）。
**PROs and clinical data integration**：系统整合纵向PROs，分析健康相关生活质量（HRQoL）与疾病进展的关联、早期乳腺癌治疗长期毒性，并探索机器学习增强的逆概率加权方法处理缺失PRO数据。
**Registry data for HTA**：在HTA中定义比较治疗（基于RWD而非专家意见）、估计目标人群规模、作为单臂试验的外部对照；同时支持药物开发中的患者选择与试验设计优化。
**讨论与结论**
**讨论部分**：研究强调，RWE生成需同时具备广度（跨异质性人群、护理环境、地理区域的普遍性）与深度（支持靶向试验模拟、PRO分析、转化研究等复杂方法）。登记数据不仅填补RCTs证据缺口，还能解决RCTs自身局限性，如标准治疗漂移（控制臂过时）、时间混杂（支持治疗、诊断技术改进）等。在罕见肿瘤或伦理限制场景下，登记衍生外部对照臂日益获监管机构接受。局限性包括残余混杂、未纳入未治疗患者、新药结局数据不成熟、RECIST标准评估变异性、PRO缺失偏倚等。未来方向包括整合数字健康技术、全面基因组分析及人工智能预测。
**结论部分翻译**：收集广泛且深入真实世界数据（RWD）的肿瘤登记是随机对照试验（RCTs）的重要补充。通过创造治疗现实的透明度并实现高级研究方法，精心设计的登记平台解决了关键证据缺口，并为常规护理中的异质性患者群体提供了现实的结果预期。随着肿瘤学证据生态系统的演变，来自前瞻性、纵向登记的合适真实世界证据（RWE）将在监管决策、临床指南制定、卫生技术评估（HTA）及个性化治疗选择中发挥日益重要的作用。
