《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Impact of concomitant proton pump inhibitors in patients treated for advanced or metastatic NSCLC: a target trial emulation protocol
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背景：质子泵抑制剂（PPIs）常与晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者合并处方使用，包括接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，且常缺乏明确定义的适应证。PPIs可能通过升高胃内pH值降低TKIs的生物利用度，并通过改变
背景：质子泵抑制剂（PPIs）常与晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者合并处方使用，包括接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，且常缺乏明确定义的适应证。PPIs可能通过升高胃内pH值降低TKIs的生物利用度，并通过改变肠道菌群损害ICIs的疗效。观察性研究报告了这些患者中合并使用PPIs与较差生存期之间的关联。然而，因果推断仍受混杂和时间相关偏倚的限制，且开展专门的随机试验不太可行。目标试验模拟为利用真实世界数据（RWD）估计因果效应提供了结构化的方法学框架。材料与方法：研究人员将利用全国性UNICANCER流行病学策略与医学经济学（ESME）-肺癌数据库的真实世界数据（RWD）（与法国国家健康数据系统关联）模拟两项目标试验。可纳入2015年至2024年间一线启动TKI或ICI治疗的晚期或转移性NSCLC患者。将比较两种策略：在12周宽限期内启动TKI或ICI并合并发放PPIs vs 该期间不使用PPIs。时间零点定义为TKI或ICI起始时间。主要终点为总生存期（OS）；次要终点包括真实世界无进展生存期（rwPFS）和真实世界至下一治疗时间（rwTTNT）。因果效应将采用克隆、删失和加权方法结合逆概率删失权重进行估计，以处理混杂和永生时间偏倚。敏感性分析将包括G计算、定量偏倚分析和E值。
**研究背景**
质子泵抑制剂（PPIs）在肿瘤患者中广泛合并使用，尤其在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，常因胃肠道症状或胃保护而处方，有时缺乏正式适应证。PPIs为弱碱性口服TKIs的生物利用度带来降低风险——胃内pH升高可减少药物吸收，损害疗效；此外，PPIs长期使用改变肠道菌群组成，而菌群是抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）免疫治疗应答的关键因素。非计划回顾性分析显示这些改变与NSCLC患者接受TKIs或ICIs治疗时无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著缩短相关。大量观察性研究和随机对照试验（RCT）事后分析显示PPIs合并处方与生存结局降低相关，但因果解释仍具挑战：使用PPIs的患者往往年龄更大、合并症更多、体能状态更差，存在残余混杂。在该领域开展专门RCT在伦理和实践上均不可行。Hernán和Robins提出的目标试验模拟（TTE）框架通过明确定义合格标准、治疗策略、时间零点、因果估计量和随访，为从真实世界数据（RWD）估计因果效应提供了规范化方法，旨在最小化混杂、选择偏倚和永生时间偏倚。
**研究内容**
研究人员基于UNICANCER流行病学策略与医学经济学-肺癌（ESME-LC）数据库（2025年9月发布包含50,982例晚期或转移性NSCLC患者），通过HARMONIE健康数据仓库（HDW）与法国国家健康数据系统（SNDS）概率匹配链接，模拟两项独立目标试验：试验A针对一线TKI治疗（EGFR、ALK/ROS变异），试验B针对一线ICI治疗（PD-1/PD-L1）。纳入2015年1月1日至2024年9月30日诊断、接受指定一线治疗的患者。每项试验比较两种策略：在12周宽限期内合并发放PPIs（奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）vs 不使用PPIs。应用12周洗脱期确保基线无PPIs暴露。主要终点为OS，次要终点为真实世界无进展生存期（rwPFS）和真实世界至下一治疗时间（rwTTNT）。探索性目标为在仅接受化疗（±贝伐珠单抗）患者中评估PPIs影响。该论文发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》。
**关键技术方法**
研究采用克隆、删失和加权（CCW）方法模拟随机化：在时间零点克隆每位合格患者并分配至各策略；偏离既定策略时进行人工删失（每日时间分辨率）；采用逆概率删失权重（IPW）校正选择偏倚。混杂因素通过有向无环图（DAGs）预先识别，涵盖人口学特征、临床因素（ECOG体能状态、吸烟、Charlson合并症指数）、肿瘤特征（组织学、转移部位）和分子特征（EGFR、ALK/ROS1、PD-L1）。效应估计采用加权Kaplan-Meier估计量和加权Cox比例风险模型，报告调整后风险比（HR）和受限平均生存时间（RMST）（TKI为3年，ICI为2年）。补充分析采用G计算（将PPIs发放作为时间依赖性变量），敏感性分析包括定量偏倚分析（QBA）、E值及6周和8周较短宽限期验证。缺失数据采用missMDA包多重插补。
**计划分析**
人群描述：将分别描述TKI和ICI人群的基线特征（疾病特征、临床和生物学数据），定量变量报告均值、标准差、中位数、最小值和最大值，定性变量报告频率和百分比。因果假设：研究在给定测量协变量条件下假设可交换性、积极性、一致性和无干扰性（稳定单位治疗值假设），并假设统计模型正确设定。主要分析：CCW方法将评估12周宽限期内坚持指定策略的符合方案效应。将通过加权人群中标准化差异检查协变量平衡，检查权重分布和倾向评分重叠以评估积极性。效应估计：将采用Cole和Hernán描述的加权非参数Kaplan-Meier估计量估计调整生存曲线，同时报告相对效应（调整后HR）和绝对效应（RMST差异）。补充和敏感性分析：G计算将针对同一因果估计量，但采用基于模型的标准化方法；将估计接受治疗者的平均处理效应（ATT）作为补充因果对比。亚组分析将评估每种TKI或ICI的个体效应及是否联合化疗的分层分析。
**讨论与结论**
该研究优势：TTE框架减少观察性研究常见偏倚；CCW方法可模拟随访长达十年的大规模临床试验；DAGs确保混杂因素选择透明且理论驱动；同时提供相对和绝对效应测量。局限性：仍无法完全排除未测量或测量不完美变量的残余混杂；多种TKI/ICI合并分析可能引入异质性；PPIs暴露仅从发放记录推断，缺乏实际摄入信息；rwPFS可能受文件记录不完整影响；新药（如西米普利单抗）样本量可能不足。研究结论：本研究应用严格的TTE框架估计PPIs合并发放对接受TKI或ICI治疗的晚期NSCLC患者生存结局的因果
