《Movement Disorders》：Joint Risk Factor Combinations with Additive Interaction Increase the Risk of Parkinson's Disease
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背景：多种风险因素对晚发型帕金森病（late-onset Parkinson's disease, LOPD）发病的联合效应仍未被充分表征。
目的：本研究的目的是量化联合风险暴露的影响，并评估潜在可修饰因素对LOPD发病风险的贡献。
方法：在这项前瞻性
背景：多种风险因素对晚发型帕金森病（late-onset Parkinson's disease, LOPD）发病的联合效应仍未被充分表征。
目的：本研究的目的是量化联合风险暴露的影响，并评估潜在可修饰因素对LOPD发病风险的贡献。
方法：在这项前瞻性队列研究中，研究人员对311,261名基线年龄≥50岁且无帕金森病（PD）的英国生物银行（UK Biobank）参与者进行了长达15年的随访。随访期间，2769人发生了LOPD。多变量Cox比例风险模型估计了65个候选风险因素的风险比（hazard ratio, HR）。评估了两种（对）或三种（三联）风险因素组合的相加交互作用。估计了潜在可修饰风险因素的人群归因分数（population-attributable fraction, PAF）。
结果：18个风险因素（平均HR=1.43）与LOPD发病独立相关，随后作为联合暴露进行评估。13个对（平均HR=2.00）和14个三联（平均HR=4.21）显示出显著的正相加交互作用，且效应量大于单个因素。一些有限的可修饰因素——孤独感、低握力、癫痫、听力损失和糖尿病——存在于最高风险的对（HR范围：2.55–2.93）和三联（HR范围：5.28–12.24）中，成为LOPD风险升高的主要贡献者。从相加对和三联中移除可修饰暴露后，平均HR分别降低30%和49%（P=0.001）。在人群水平，移除可修饰风险因素可导致LOPD发病率估计降低34.4%。
结论：将传统的单因素方法与高风险相加联合暴露谱相结合，可改善风险分层并为帕金森病发病的靶向预防策略提供信息。? 2026 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.
**研究背景与问题**
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，影响约1%的60岁以上人群。既往研究已识别多种环境、生活方式和临床风险因素，支持多因素模型，其中环境和生活方式暴露在遗传易感性背景下贡献疾病风险。然而，大多数单因素关联的效应量较小，且联合风险因素对PD发病的影响仍不清楚。因此，开展这项研究以量化联合风险暴露的作用，并估计潜在可修饰因素对晚发型帕金森病（late-onset Parkinson's disease, LOPD）发病风险的贡献，旨在改善风险分层和指导预防策略。该论文发表在《Movement Disorders》。
**主要关键技术方法**
本研究基于英国生物银行（UK Biobank）前瞻性队列，纳入311,261名基线年龄≥50岁且无PD的参与者，随访最长15年。主要方法包括：多变量Cox比例风险模型筛选独立风险因素；最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归验证独立性；相对超额风险归因于交互作用（RERI）和归因比例（AP）评估相加交互作用；聚类分析（围绕中心点划分法结合轮廓系数优化）识别高风险组合；以及人群归因分数（PAF）估计可修饰因素的人群效应。
**研究结果**
1. **参与者特征与风险因素识别**
共311,261名参与者（169,209名女性，142,052名男性），平均年龄60.02岁。随访15年间，2769人（0.89%）发展为LOPD。通过多变量Cox模型，从65个候选因素中识别出18个独立风险因素（平均HR=1.33），包括13个潜在可修饰因素（如低握力、孤独感、糖尿病等）和5个非可修饰因素（如APOE ε4等位基因、PD多基因风险评分等）。保护因素中，仅当前吸烟和APOE ε2等位基因具有显著保护效应。
2. **联合暴露与相加交互作用**
研究人员评估了所有包含至少一个可修饰因素的两两和三个因素组合。经FDR校正后，13个对（平均HR=2.00）和14个三联（平均HR=4.21）表现出显著正相加交互作用（RERI和AP的95%置信区间均大于零）。三联组合的效应量显著大于对组合，且归因比例更高，表明交互作用贡献了大部分超额风险。例如，孤独感与PD家族史的对组合HR=2.93，低握力、癫痫与匹配时间增加的三联组合HR=5.28。
3. **可修饰因素对风险的影响**
从联合暴露中移除一个可修饰风险因素后，对组合的平均HR降低30%（P=0.001），三联组合降低49%（P<0.001）；发病率相应降低27.3%和49.8%。在HR≥5.28的四个最高风险三联组合中，移除低握力、听力损失、癫痫或糖尿病后，HR和发病率下降幅度达48%–80%。聚类分析进一步识别出孤独感、低握力、癫痫、听力损失和糖尿病为高风险联合暴露中的关键可修饰成分。
4. **年龄与性别效应**
孤独感与高多基因风险评分（PRS）的联合暴露在年轻个体中风险更高，尤其在年轻女性中（HR=4.53 vs 年轻男性或老年个体），交互作用显著（P=0.01）。分层分析显示，孤独感在随访8年后才与LOPD显著相关，降低了反向因果的可能性。
5. **人群归因分数**
移除单个可修饰风险因素的联合加权PAF为34.4%，表明约三分之一的LOPD病例可能通过干预可修饰因素而预防。
**讨论与结论**
研究人员的发现表明，LOPD发病风险可能更多地受到具有正相加交互作用的特定联合暴露组合的影响，而非单独的风险因素。因此，识别高风险暴露谱可补充传统单风险因素方法，通过更精确地针对潜在可修饰成分，为未来LOPD的预防策略提供信息。
