《Neuroprotection》：Current status and future perspectives of platelet function-guided precision antiplatelet therapy for patients with cerebral infarction
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当前证据表明，抗血小板治疗是脑梗死二级预防的基石。然而，由抗血小板药物抵抗或血小板过度抑制引发的缺血或出血事件可能削弱其临床获益。这些挑战为个体化抗血小板治疗奠定了基础。尽管细胞色素P450家族2亚家族C成员19（CYP2C19）基因多态性部分解决了这些患者的
当前证据表明，抗血小板治疗是脑梗死二级预防的基石。然而，由抗血小板药物抵抗或血小板过度抑制引发的缺血或出血事件可能削弱其临床获益。这些挑战为个体化抗血小板治疗奠定了基础。尽管细胞色素P450家族2亚家族C成员19（CYP2C19）基因多态性部分解决了这些患者的药物抵抗问题，但仍不足以解决缺血与出血事件的高发生率。血小板功能检测（PFT）指导的抗血小板治疗已被证明对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者有益，但其在脑梗死患者中的疗效仍存在争议。血小板功能能够直接且全面地反映抗血小板效应，不仅具有克服药物抵抗的潜力，还可指导降阶策略，从而减轻脑梗死中缺血与出血事件的频繁发生。总体而言，目前PFT在脑梗死患者中指导个体化抗血小板方案的应用具有相当大的变异性。鉴于该领域的最新进展，研究人员在此综述了PFT指导的脑梗死个体化抗血小板治疗的现状，旨在总结现有证据并为未来研究提供建议。
1 背景（1 BACKGROUND）
抗血小板治疗是脑梗死和短暂性脑缺血发作（TIA）的常用治疗，但阿司匹林和氯吡格雷的耐药率分别高达23%和27%，可削弱甚至抵消抗血小板疗效，显著增加卒中复发风险。同时，血小板聚集功能（PAF）过低可能升高出血风险。因此，需要根据个体生物学特征（如基因多态性或血小板功能）进行精准抗血小板治疗，以平衡缺血与出血风险。既往研究通过基因检测和PAF检测评估抗血小板药物反应性。与阿司匹林反应相关的基因包括血小板抗原1（PLA1）/A2和前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2），但PLA1/A2在冠状动脉疾病（CAD）患者中预测临床结局无效。与氯吡格雷反应相关的基因包括CYP2C19和ATP结合盒亚家族B成员1（ABCB1）。CYP2C19基因多态性指导的个体化抗血小板治疗已在脑梗死或PCI术后患者的大型临床试验中证实有效。然而，基因分型无法解释性别、年龄、合并用药等非遗传因素对药物反应的影响。相比之下，PAF检测更直接、全面地评估抗血小板药物反应性。血小板功能检测（PFT）设备已从实验室仪器发展为即时检测系统，自动化程度高、操作简便、反应快速，提高了临床可行性。PFT指导的抗血小板治疗在冠心病领域已确立有效性，但脑血管疾病与冠心病的病理生理、抗栓策略及出血-缺血风险谱存在显著差异，因此其结果不能直接外推至脑梗死。本综述总结了PAF在脑梗死中的研究进展，并评估当前局限性与未来方向。
2 卒中中的血栓形成（2 THROMBOSIS IN STROKE）
血栓形成是非心源性脑梗死的主要机制，涉及动脉粥样硬化斑块破裂后的血小板活化、聚集和纤维蛋白沉积。血小板活化有三条关键通路：血栓烷A2（TxA2）及其血栓烷/前列腺素内过氧化物（TP）受体通路；二磷酸腺苷（ADP）及其P2Y1/P2Y12受体通路；凝血酶及其蛋白酶激活受体（PARs）通路。在脑梗死二级预防中，前两条通路是常用抗血小板药物的主要靶点，由此开发了阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛等经典药物。
2.1 TxA2通路抑制剂-阿司匹林（2.1 TxA2 pathway Inhibitors-Aspirin）
阿司匹林是最广泛使用的抗血小板药物，不可逆抑制环氧合酶-1（COX-1），阻断TxA2生物合成。部分患者用药后仍表现为持续高血小板反应性，即“阿司匹林抵抗”，其成因涉及遗传变异、用药依从性和血小板更新等。阿司匹林抵抗可增加复发缺血事件风险，并可能加重卒中严重程度和梗死体积。
2.2 ADP P2Y12受体抑制剂（2.2 ADP P2Y12 receptor inhibitors）
2.2.1 氯吡格雷（2.2.1 Clopidogrel）
氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类ADP P2Y12受体拮抗剂，常与阿司匹林联用为双联抗血小板治疗（DAPT）。氯吡格雷为前体药物，需经肝脏代谢活化。经肠道吸收后，90%被肝羧酸酯酶灭活，其余10%经细胞色素P450（CYP450）同工酶两步代谢为活性代谢物，不可逆结合血小板ADP P2Y12受体。由于CYP2C19功能缺失多态性高发，卒中患者中氯吡格雷抵抗常见。在中国一项大型多中心随机对照试验（RCT）中，CYP2C19功能缺失等位基因携带者占54.5%，但其中仅38.6%在氯吡格雷治疗90天后表现为高治疗中血小板反应性（HOPR），且复发卒中风险仅略高于非携带者。这表明CYP2C19基因分型在识别氯吡格雷抵抗方面价值有限，需借助PFT等替代方法。
2.2.2 替格瑞洛（2.2.2 Ticagrelor）
替格瑞洛是口服可逆性非噻吩并吡啶类环戊基三唑并嘧啶类ADP P2Y12受体拮抗剂，起效迅速，且无需肝脏代谢活化，不受CYP2C19多态性影响。替格瑞洛抵抗率显著低于氯吡格雷（12.5%对29.7%）。研究显示替格瑞洛可惠及氯吡格雷抵抗患者，作为替代治疗。然而，与氯吡格雷-阿司匹林DAPT相比，替格瑞洛-阿司匹林DAPT并未降低卒中复发风险，反而增加出血风险。这提示PAF过低并非理想状态，需通过综合评估出血和缺血风险来指导个体化抗血小板治疗。
3 血小板聚集功能检测方法（3 PAF TESTING METHODS）
PAF检测方法分为即时检测和实验室检测。即时检测因便捷、快速更适用于临床。其中VerifyNow在心血管领域验证最充分，而血栓弹力图（TEG）在卒中中的预测价值较弱。PL-12是一种新兴设备，成本低、操作简单，初步证据显示其在预测卒中复发方面可能优于VerifyNow和TEG。实验室方法如光透射聚集度测定（LTA）仍是研究金标准，但临床实用性较低。
3.1 实验室检测方法（3.1 Laboratory-based assays）
实验室检测包括LTA、流式细胞术和Multiplate。LTA是PFT的金标准，但第一代LTA为手动操作，需要大量血液制备富血小板血浆，操作复杂，且需要专业人员，多中心标准化困难，限制了其临床应用，因此需要自动化检测仪器。
3.2 即时检测方法（3.2 Point-of-care assays）
即时PAF检测包括VerifyNow、TEG等分析仪。VerifyNow是最常用的PAF分析仪，基于LTA原理但价格昂贵。与VerifyNow相比，TEG对卒中患者临床结局的预测效能较差。目前存在多种即时检测设备，如PFA-200和PL-12。研究提示PL-12在预测脑梗死患者卒中复发方面可能优于VerifyNow和TEG，但需进一步验证。不同地区即时检测的可及性和成本差异很大。在西方，VerifyNow可及性高且验证充分，但高成本限制了其在资源有限地区的应用。在中国，国产PL-12分析仪成本低、可及性高，但证据主要来自中国人群，其在西方人群中的性能有待验证。总体上，即时检测比实验室检测更适合脑血管病临床应用，因为非专业人员可在床旁立即处理血样，消除样本储存时间对结果的影响。但PFT仍面临挑战：不同方法原理不同，结果转换困难；PFT对出血事件预测证据不足；急性脑梗死患者需尽早启动有效抗血小板治疗，而PFT检测药物抵抗需在药物达到稳定疗效后进行，可能需负荷剂量后2-5小时或更久。
4 血小板聚集功能与临床结局（4 PAF AND CLINICAL OUTCOMES）
4.1 HOPR
HOPR定义为在稳定抗血小板治疗下血小板反应性持续升高，通过PFT检测发现。不同PFT方法的HOPR阈值各异。研究报道阿司匹林HOPR发生率为23%，氯吡格雷为27%，亚洲人群血小板反应性更高。虽然部分研究将HOPR等同于抗血小板药物抵抗，但该做法不完整。HOPR仅反映治疗后PAF，未考虑基线反应性。治疗前高反应性患者即使血小板抑制显著，若治疗后仍高于阈值，可能被误判为“抵抗”；而基线低反应性患者即使治疗失败且低于阈值，也可能被误判为“非抵抗”。因此，将基线血小板反应性纳入临床决策可提高治疗调整的精准性。但HOPR仍是有价值的指标。大量证据将HOPR与脑梗死不良结局关联：一项纳入4989例患者的荟萃分析显示，HOPR显著增加小卒中或TIA患者的主要缺血性心血管事件（MICE）和复发缺血性卒中风险，并与全因死亡率和卒中复发风险升高相关。HOPR还增加早期神经功能恶化的风险，表明抗血小板治疗的神经保护作用在HOPR患者中减弱。总体而言，HOPR使不良结局风险加倍，提示强化抗血小板策略可能使这些患者获益。
4.2 低治疗中血小板反应性（LOPR）
LOPR指治疗后PAF过度抑制，常与出血事件相关。与HOPR类似，LOPR阈值随PFT方法而异，常见于普拉格雷、替格瑞洛或高剂量氯吡格雷治疗
