《ESMO Rare Cancers》：Precision oncology in salivary gland cancer: molecular landscape, therapeutic advances and emerging strategies
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唾液腺癌（SGCs）是一种罕见且异质性的恶性肿瘤，占所有癌症的<1%，占头颈部癌症的3%至6%，已识别出21种组织学亚型。每种SGC表现出多样的临床行为和分子改变，使治疗进展复杂化。手术和放疗仍是局部疾病的主要手段，而复发或转移性疾病的全身治疗选择有限，化疗疗
唾液腺癌（SGCs）是一种罕见且异质性的恶性肿瘤，占所有癌症的<1%，占头颈部癌症的3%至6%，已识别出21种组织学亚型。每种SGC表现出多样的临床行为和分子改变，使治疗进展复杂化。手术和放疗仍是局部疾病的主要手段，而复发或转移性疾病的全身治疗选择有限，化疗疗效中等。SGC药物开发进展受到疾病罕见性、高度异质性的分子谱、缺乏预测性生物标志物和充分表征的临床前模型的阻碍。近期综合基因组分析（CGP）的进展已识别出SGC中的可操作基因组改变，如NTRK融合、HER2过表达和雄激素受体（AR）过表达，为精准肿瘤学铺平了道路。靶向治疗，包括原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂、HER2导向药物和AR拮抗剂，在这些生物标志物选择的亚组中显示出有前景的活性。相比之下，免疫疗法在SGC中显示出中等疗效，强调需要更有效的联合策略。新兴模式，如抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体、表观遗传修饰剂、放射配体治疗和过继细胞疗法，进一步扩展了治疗手段。推动SGC药物开发需要多方面的策略，将精准肿瘤学与综合分子谱分析相结合。识别预测性生物标志物、采用创新试验设计和加强全球合作将是加速进展的关键。本综述强调了SGC不断发展的治疗格局、药物开发中的机遇和挑战，以及改善这种罕见但具有挑战性恶性肿瘤预后的未来方向。
**Introduction**
唾液腺癌（SGC）是一种罕见且异质性的恶性肿瘤，发病率约为0.6-1.4/10万，占头颈部癌症的3%-6%。共有21种组织学亚型，包括黏液表皮样癌（MEC）、腺样囊性癌（ACC）和唾液腺导管癌，每种亚型具有独特的分子改变、生物学行为和治疗反应。尽管头颈部肿瘤学取得进展，SGC因其异质性、自然病程、侵袭性和转移潜力，仍是治疗挑战。其罕见性被归类为“孤儿疾病”，限制了研究和专门临床试验。手术和辅助放疗是局部疾病的标准治疗，而铂类化疗在晚期疗效中等。近期综合基因组分析（CGP）的进展已识别出可操作基因组改变（AGAs），为分子指导的靶向治疗铺平道路。免疫肿瘤学和细胞治疗的进展也为SGC提供了新机遇。本文综述了SGC当前药物开发进展，强调新兴疗法和未来方向以解决持续存在的空白。
**Current treatment landscape for SGC—limitations and unmet needs**
SGC当前标准治疗以多学科、多模式方法为特征，根据肿瘤特征、疾病生物学、分期和体能状态个体化实施。手术是治疗可切除非转移性疾病的黄金标准和基石，目标为获得阴性切缘，但可能带来显著并发症，包括面神经损伤、功能损害和外观畸形。辅助放疗常伴随长期毒性，如口干症、黏膜炎和放射性骨坏死，严重影响患者生活质量。晚期化疗疗效中等，缓解率通常低于30%，且许多SGC亚型呈现内在化疗耐药。晚期疾病结局因有效选项有限而仍然不佳，凸显了SGC治疗中持续存在的未满足需求。迫切需要新型靶向治疗以改善结局并降低治疗相关发病率。尽管肿瘤不可知性的美国食品药品监督管理局（FDA）批准，如用于NTRK融合的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂和用于人表皮生长因子受体2（HER2）表达肿瘤的德曲妥珠单抗（T-DXd），为生物标志物选择患者提供了新选择，但针对更广泛晚期人群的SGC特异性全身治疗仍然缺乏。分子指导治疗的发展和国际协作努力对于克服这些罕见恶性肿瘤带来的挑战至关重要。此外，必须优先考虑保留器官功能和最小化毒性的策略，以解决当前治疗相关的显著生活质量问题。
**Challenges and opportunities in drug development in SGC**
SGC药物开发面临主要障碍，其罕见性阻碍了临床试验的患者招募，并延迟了治疗进展。由于存在21种组织学亚型，每种具有独特的遗传和表观遗传谱，通常需要亚型特异性治疗方法。临床前模型的缺乏，包括少数患者来源异种移植（PDXs）和细胞系，进一步阻碍了机制和治疗实验。此外，标准化生物标志物检测以及体外和体内平台的缺失，阻碍了临床前发现向临床策略的转化。SGC中的一个关键障碍是靶向治疗的耐药性，通常由补偿性信号通路激活或靶向突变介导。例如，尽管HER2靶向药物在唾液腺导管癌（SDCs）中显示出疗效，但通过PI3K/AKT/mTOR通路上调或HER2胞外结构域突变获得的耐药性经常限制持久反应。鉴于化疗疗效中等，包括联合治疗在内的新方法正在探索以提高疗效，尽管这些可能增加毒性。平衡疗效和毒性仍然是一个重大挑战，而缺乏稳健的药效学生物标志物使问题更加复杂。解决这些障碍需要协作倡议，包括分子注册、PDX模型开发、药物再利用和适应性试验设计，以在这种分子多样的恶性肿瘤中评估个体化治疗。
**CGP in SGC and Current practice of molecular testing**
SGC亚型表现出独特的自然病程，从ACC的缓慢但持续进展过程到SDC的侵袭性特征。组织病理学通常无法区分亚型或捕捉其生物学复杂性，限制了个体化治疗的机会。使用下一代测序（NGS）的CGP通过提高诊断准确性并识别40%至50%病例中的潜在AGAs，解决了这一挑战。鉴于缺乏标准一线治疗，CGP在加深对肿瘤生物学理解、指导治疗和推动SGC药物开发中发挥着关键作用。尽管对SGC分子检测的认可正在增长，但由于疾病罕见性、异质性和缺乏标准化检测指南，其纳入常规临床实践仍不一致。虽然CGP在40%至50%的SGC病例中检测到AGAs，但NGS平台的可及性和报销限制限制了其使用。最终只有一部分患者接受匹配治疗，约29%至34%受益，对应每治疗一例约需检测3至4例患者。当前美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会指南仅提供有限的亚型特异性指导，进一步导致采用不均。尽管广泛的NGS可及性不同，但免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交仍然是常规诊断和治疗决策的基础工具。从实用临床角度出发，组织学驱动的方法可能有助于优化CGP的患者选择。在SDC中，雄激素受体（AR）表达和HER2过表达高度普遍，推荐使用IHC进行初始筛查，因为这些生物标志物具有直接治疗意义。同样，分泌性癌中特征性融合如ETV6-NTRK3的识别可指导靶向检测。如果阴性，应考虑CGP。相反，在资源允许的情况下，晚期SGC中优先进行前期CGP，以避免组织耗竭并确保检测到可操作靶点。尽管在学术中心比社区实践中更广泛采用，但需要更广泛地实施成本效益高且标准化的CGP，以支持及时治疗决策和临床试验入组，并推动SGC药物开发。
**Molecular alterations identified in SGC**
每种SGC亚型表现出独特的分子改变。在MEC中，CRTC1-MAML2融合发生在40%至75%的病例中，并与良好预后相关，而PIK3CA突变约发生20%。尽管罕见，但携带BRAF突变或PTCH1Q400*突变的MEC患者对靶向治疗显示出快速且深度的缓解。ACC以MYB-NFIB融合（50%-85%）、MYB基因扩增和NOTCH通路改变（约30%）为特征。SDC频繁表达AR（80%-90%），并在20%至40%的病例中显示HER2扩增或过表达，TP53突变约50%，PIK3CA突变约25%。分泌性癌是一种独特亚型，由ETV6-NTRK3融合（>90%存在）定义，该融合赋予对TRK抑制剂如拉罗替尼和恩曲替尼的高度敏感性。这些改变细化了分类和预后判断，并扩展了生物标志物驱动治疗和临床试验纳入的机会。
**Key signaling pathways in SGC**
血管生成、增殖和存活是癌症的标志。多种受体、细胞内通路和表观遗传因素参与SGC的发病机制和进展。在ACC中，c-KIT、血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）的过表达激活细胞外信号调节激酶（ERK）、细胞周期蛋白D1和p21信号通路，促进癌症进展。在SDC中，AR过表达通过DNA结合或与其他转录因子相互作用调节基因转录，促进细胞生长和存活，支持抗雄激素治疗的理论基础。HER2过表达或扩增，尤其在SDC中，激活包括PI3K和MAPK在内的多个下游通路，进一步促进肿瘤发生，并为HER2靶向治疗提供理论基础。在25%至30%的病例中，AR和HER2共表达。此外，PI3K/AKT/mTOR通路在多种SGC亚型中频繁激活，促进肿瘤细胞生长、增殖和存活，常与PIK3CA突变相关。mTOR作为多种细胞过程的中枢调节因子，促进癌细胞生长、存活和转移。MAPK/ERK通路通常在受体酪氨酸激酶如表皮生长因子受体（EGFR）和HER2下游激活，同样调节细胞生长和转化。ERK1/2是MAPK中研究最充分的，通过双磷酸化激活，并与SGC肿瘤发生密切相关。异常的NOTCH信号通过NOTCH1突变或相关成分，也参与细胞分化和侵袭性，并代表一个潜在治疗靶点。理解这些通路支持精准治疗开发。
**Targeting the fusion proteins—NTRK, RET, CRTC1-MAML2, MYB-NFIB**
融合蛋白是几种SGC亚型的关键驱动因素。ETV6-NTRK3融合高度可操作，产生TRK蛋白驱动肿瘤生长。第一代泛TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼在NTRK融合阳性肿瘤中显示出显著且持久的反应。在SGC（n=24）中，拉罗替尼实现客观缓解率（ORR）为92%（13%完全缓解（CR）），24个月时78%患者无进展。恩曲替尼显示出类似活性，ORR为86%。近期，下一代ROS1/TRK抑制剂瑞普替尼在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治患者中ORR为58%，在TKI经治患者中为50%，从而获得FDA批准。其他几种下一代TRK抑制剂，包括paltimatrectinib和selitrectinib，目前正在临床开发中。RET融合，包括CCDC6-RET、NCOA4-RET和ETV6-RET，已在SDC、导管内癌和分泌性癌中识别。这些改变可作为致癌驱动因素，并存在于某些亚型中高达47%。一些RET融合阳性肿瘤对塞尔帕替尼显示出临床反应，支持RET作为治疗靶点。CRTC1-MAML2融合（在MEC中）和MYB-NFIB融合（在ACC中）由于转录性质而难以靶向。CRTC1-MAML2难以靶向，因为它缺乏酶活性、依赖蛋白质-蛋白质相互作用、含有内在无序区域、定位于细胞核，且缺乏详细结构信息。其下游通路（如EGFR和CREB）在正常组织中必不可少，限制了药物特异性，且并非所有MEC肿瘤同等依赖该融合。尽管如此，新兴研究正在探索间接方法或合成致死性，包括靶向EGFR和CDK4/6通路、沉默融合驱动的长链非编码RNA如LINC00473或破坏融合相关相互作用。对于MYB-NFIB融合，方法集中于抑制MYB驱动的转录、靶向MYB依赖性脆弱点和调节下游信号。策略包括改变其RNA剪接机制、使用蛋白酶体抑制剂破坏MYB-CBP/p300相互作用、应用全反式维甲酸下调MYB表达，以及抑制IGF1R/AKT或ATR信号通路。RGT-61159，一种首创口服MYB转录抑制剂，已显示出活性，一项I期试验正在进行中（NCT06462183）。
**Specific genomic alterations—HER2, AR, PIK3CA, BRAF**
HER2、AR、PIK3CA和BRAF是SGC中新兴的治疗靶点。其中，HER2靶向治疗在HER2扩增的SGC中显示出前景。HER2编码一种跨膜EGFR家族受体，激活PI3K和RAS通路，促进细胞增殖、存活和血管生成。HER2过表达与侵袭性生物学和不良预后相关。其流行率因组织学而异，在43%的SDC、39%的癌在多形性腺瘤中以及0.15%的ACC中出现。HER2低表达也在约50%的SGC病例中观察到。相比之下，AR表达在SDC中富集，存在于80%至90%的肿瘤中，AR/HER2共表达高达30%。先前的免疫分型努力将SDC划分为类似于乳腺癌的不同预后和治疗亚组：“顶浆分泌A”（AR阳性/HER2阴性/Ki-67低）、“顶浆分泌B”（AR阳性/HER2阴性/Ki-67高）、“顶浆分泌HER2”（AR阳性/HER2阳性）、“HER2富集”（AR阴性/HER2阳性）和“双阴性”（AR阴性/HER2阴性）。临床上，顶浆分泌A亚型患者的无进展生存期通常优于其他亚型。此外，这些亚组与不同的突变景观相关；高度侵袭性表型，如HER2富集，更常由并发TP53和PIK3CA改变驱动。相比之下，未另行指定的唾液腺癌由多种基因组改变驱动，包括HRAS、CDKN2A和CDKN2B突变。理解这些分子区别对于指导治疗决策至关重要。早期研究将曲妥珠单抗与多西他赛联合，在HER2阳性SDC中显示ORR为70%。MyPathway试验报告曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的ORR为60%，中位总生存期（mOS）为20.4个月。近期，抗体药物偶联物（ADCs）显示出令人鼓舞的活性；NCI-MATCH试验显示T-DM1在HER2扩增的SGC中具有前景活性，包括在经治患者中。在MYTHOS试验中，T-DXd显示ORR为68.4%，中位无进展生存期（mPFS）为15.9个月，与DESTINY-PanTumor02和HERALD/EPOC1806试验一致。在另一项17例HER2表达SGC患者的汇总分析中，T-DXd显示ORR为58.8%，mPFS为20.5个月。继DESTINY-PanTumor02之后，T-DXd获得了肿瘤不可知性的FDA批准，用于先前治疗后的HER2阳性（IHC3+）实体瘤。ADC格局持续发展，trastuzumab rezetecan在HER2阳性SGC（n=23）中显示ORR为85.7%，在HER2低表达疾病中也观察到缓解（ORR 30%）。在高度未满足需求的人群中，正在研究联合策略。在AR阳性SDC中，药物开发主要集中在重新利用现有AR靶向药物，如比卡鲁胺、恩杂鲁胺和阿比特龙，早期研究报告ORR为18%至53%。随后，在几项前瞻性研究中探索了联合雄激素阻断（CAB）方法。一项使用亮丙瑞林和比卡鲁胺的CAB研究（n=36）产生ORR为41.7%，mPFS为8.8个月，mOS为30.5个月。YATAGARASU研究中阿帕他胺加戈舍瑞林报告临床获益率（CBR）为50%，mPFS为7.4个月，在治疗初治、高AR表达肿瘤中活性更高。进行NGS以识别与CAB耐药相关的基因组改变。常见改变在TP53、ERBB2和PIK3CA中。具有RAD21和MYC扩增的患者在SDC人群中未表现出客观缓解。近期，达罗他胺加戈舍瑞林在AR阳性SGC（n=33）中显示ORR为45.2%，mPFS为13.1个月，mOS未成熟，支持无化疗方案。重要的是，AR还作为预测性生物标志物，指导患者选择和试验设计。开发管线现在正在演变，包括新一代AR拮抗剂和联合策略，如AR与免疫检查点阻断（NCT03942653）。此外，在SDC中频繁观察到的激活PIK3CA突变，促使评估PI3K抑制剂如阿培利司，尽管临床数据仍然有限。BRAFV600E突变虽然不常见，但代表另一个可操作靶点；BRAF±MEK抑制剂在病例报告和篮子试验中显示出初步活性。总体而言，将基因组改变与靶向治疗匹配代表了个体化SGC治疗中不断发展的范式。
**Immunological profile of SGC and the role of immunotherapy in SGC**
SGC表现出异质性的肿瘤免疫微环境（TIME），在不同组织学亚型中免疫细胞浸润可变。MEC和SDC经常表现出“免疫热”表型，以程序性死亡配体1（PD-L1）表达（26%-53%病例）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）为特征，提示对免疫治疗的潜在易感性。相比之下，肌上皮癌和ACC通常呈现“免疫冷”肿瘤，PD-L1表达低且免疫浸润稀疏，可能由MYB-NFIB融合和免疫抑制微环境驱动。免疫治疗试验结果中等，帕博利珠单抗在PD-L1阳性SGC中显示ORR为12%，主要在SDC和MEC中，而ACC基本无效。单药免疫治疗疗效有限促使联合策略，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂加VEGF抑制剂以调节TIME。一项II期试验联合帕博利珠单抗和乐伐替尼在SGC中显示出活性，尤其腺泡细胞癌，ORR为19%（26例中5例），mPFS为10.8个月。然而，在ACC中获益有限，仅一例部分缓解（PR；n=17）。另一项研究帕博利珠单抗联合培美曲塞报告ORR为37.5%（24例中9例），CBR为58.3%，缓解主要在SDC中。双重免疫检查点阻断靶向PD-1和CTLA-4也已评估。一项纳武利尤单抗和伊匹木单抗的II期试验在非ACC SGC中显示ORR为16%（32例中5例），但在ACC中疗效有限，ORR为6%（32例中2例）。新兴策略包括靶向替代免疫检查点（LAG-3）、开发用于HER2阳性SDC的过继细胞疗法和用于MYB-NFIB驱动ACC的疫苗（NCT03287427）。关键挑战包括识别PD-L1之外的可靠预测性生物标志物，如CD8+ T细胞密度或错配修复缺陷状态，以及克服内在耐药机制，如低肿瘤突变负荷和T细胞耗竭。这些见解正在推动更个体化的免疫治疗方法，正在进行中的临床试验旨在更好地定义应答亚组。
**Emerging therapeutics in SGC**
超越传统疗法，免疫调节策略，包括TIL疗法和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，正在SGC中探索，利用过继细胞转移增强抗肿瘤免疫。T细胞受体（TCR）基础疗法和HER2靶向CAR-T细胞疗法，目前处于临床前和早期临床开发阶段，通过靶向肿瘤特异性抗原提供额外精准度（NCT04511871, NCT06170294, NCT04660929, NCT06241456, NCT06254807）。ADCs和双特异性抗体也正在获得关注，尤其考虑到TROP2在ACC和其他SGC亚型中的过表达。TROP2靶向ADCs，如LCB84，正在作为单药和与PD-1抑制剂联合进行研究（NCT05941507）。近期，ESG401，一种TROP2靶向ADC，在SGC中显示出令人鼓舞的活性，ORR为33%（12例中4例），毒性可控。一例患者获得CR，并观察到颅内活性。此外，重新利用其他已获批ADCs，如enfortumab-vedotin（靶向Nectin-4）和tisotumab-vedotin（靶向组织因子），代表有前景的治疗选择，因为这些靶点已在不同SGC实体中表达。双特异性抗体代表另一种新兴方法；zanidatamab，一种HER2靶向双特异性抗体，在HER2阳性晚期实体瘤（包括SGC）中显示出初步安全性和活性。此外，癌症疫苗（NCT05198752, NCT05269381）和其他联合方法也在评估中。
**Epigenetic modifiers**
表观遗传失调，包括异常DNA甲基化和组蛋白修饰，参与SGC发病机制。DNA甲基化模式反映SGC亚型的细胞起源异质性，并与拷贝数改变和基因组改变（如ACC中的MYB-NFIB融合）相关。这些表观遗传特征提供潜在的诊断和治疗机会，但临床转化仍处于起步阶段。例如，组蛋白去乙酰化酶抑制剂如伏立诺他在单药治疗中活性有限，一项II期试验仅报告2例PR和27例疾病稳定（SD）。将表观遗传修饰剂与免疫治疗联合可能克服这些限制：伏立诺他-帕博利珠单抗方案在难治性SGC中达到16%缓解率，包括罕见亚型。未来策略可能将表观遗传药物与靶向治疗或免疫治疗联合，以克服耐药并增强免疫启动。
**Targeting the tumor microenvironment: VEGF**
VEGF受体，特别是VEGFR1和VEGFR2，在SGC的血管生成、肿瘤生长和转移中发挥关键作用。VEGF抑制在SGC中显示出临床活性，尽管总体反应中等。在VEGF抑制剂中，乐伐替尼单药治疗在ACC患者中显示PR率为15.6%，SD为75%。同样，阿西替尼单药治疗在66.7%病例中诱导肿瘤消退，包括9.1%确认PR和75% SD，但随后一项II期随机试验未报告客观缓解，强调其主要细胞抑制作用。较新的VEGFR TKIs如rivoceranib和尼达尼布分别显示ORR为15.1%和疾病控制率为75%。新兴策略旨在同时靶向血管生成和免疫逃逸。临床前数据表明，此类双特异性抗体增强T细胞浸润同时使肿瘤血管正常化，可能协同打破免疫抑制性肿瘤微环境。一种有前景的方法是ivonescimab，一种首创PD-1/VEGF双特异性抗体，目前正在晚期SGC中研究（NCT06805617）。
**Radioligand Therapeutics**
唾液腺对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的高生理摄取使其既是潜在治疗靶点，也是剂量限制性毒性部位。一项近期研究证明了PSMA正电子发射断层扫描（PET）在检测SGC疾病中优于常规计算机断层扫描，而使用177Lu-PSMA-617的放射配体治疗在晚期病例中显示出前景，尤其在ACC和SDC中，通过利用这些亚型中的PSMA过表达。在另一项177Lu-PSMA-617的初步研究中，12例在PET成像上显示PSMA摄取的转移性SGC患者，未观察到客观缓解，而30%患者达到SD。值得注意的是，治疗总体耐受性良好。然而，唾液组织特别容易受到辐射损伤，治疗后可出现口干症，高达30%患者。尽管PSMA靶向治疗是一种新颖且生物学合理的方法，但需要进一步研究以确定患者选择标准（如PSMA PET亲和阈值）并减轻对健康唾液组织的非靶向效应。
**Future directions**
SGC不断发展的治疗格局需要多方面的策略，将精准肿瘤学与综合分子谱分析相结合。专家病理学审查、综合肿瘤谱分析和免疫组化表达分析对于识别可能受益于靶向治疗的患者至关重要。在此背景下，详细的肿瘤特征描述作为优化治疗策略的关键基础。除了肿瘤特征描述，该领域必须采用更关键的方法来导航常规临床实践中的治疗“灰色地带”。这些通常出现在患者呈现共现可操作靶点、多种潜在可操作突变或缺乏获批疗法的罕见孤儿亚型时。例如，在AR阳性和HER2阳性SDC中，雄激素剥夺治疗和HER2导向治疗之间的最佳顺序仍未定义，通常根据疾病负担、进展速度和合并症个体化。类似地，在具有多个AGAs的肿瘤中，靶点的优先排序未标准化，可能取决于证据水平、药物可用性和预期毒性谱。此外，靶向治疗在早期线与晚期线中的角色仍不清楚。这些灰色地带凸显了需要前瞻性、生物标志物驱动的研究，以更好地指导治疗选择和排序策略。在缺乏临床试验数据的情况下，多学科分子肿瘤委员会在解释基因组数据和指导个体化治疗选择中发挥关键作用。为了进一步推进SGC管理并改善单药治疗中观察到的中等或通常短暂的反应，需要更加强调转化研究。预测性生物标志物的开发对于指导最佳治疗选择至关重要。未来努力应关注理解内在和获得性耐药的进化动态。在这方面，动态监测工具如循环肿瘤DNA可能实现耐药早期检测并促进及时治疗干预。从药物开发角度，应使用人工智能驱动协同模型探索生物学合理的联合策略，并通过改进的临床前系统如PDXs和患者来源类器官（PDOs）验证，这些系统更好地再现
