《Survey of Ophthalmology》：A systematic review and narrative synthesis of functional neuroimaging studies for chronic ocular surface pain
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慢性眼表疼痛(COSP)是一种由伤害性(nociceptive)、伤害可塑性(nociplastic)和神经病理性(neuropathic)机制驱动的衰弱性眼部疾病。虽然已有使用功能性神经影像学技术研究眼痛的单项研究，但该领域文献的整体范围、方法学和累积发现尚
慢性眼表疼痛(COSP)是一种由伤害性(nociceptive)、伤害可塑性(nociplastic)和神经病理性(neuropathic)机制驱动的衰弱性眼部疾病。虽然已有使用功能性神经影像学技术研究眼痛的单项研究，但该领域文献的整体范围、方法学和累积发现尚未得到系统性综合。研究人员采用系统评价方法，从初始643项独立研究中筛选出5篇评估功能性神经影像学在COSP患者中应用的文献。全部5项研究均仅使用功能性磁共振成像(fMRI)作为其功能性神经影像学检查手段，其中4项将畏光(photophobia)纳入COSP的表现形式。这5项研究共纳入107名成年患者，其中83例为活动性COSP/畏光患者(37.3%为女性)，24例为对照者(29.2%为女性)。研究结果表明，光线可强力募集三叉神经皮层伤害性网络(脊髓三叉神经核/脑干、S1、岛叶、前中扣带皮层)，在局部麻醉、肉毒毒素或FL-41镜片等干预后出现部分衰减。从机制上讲，畏光可能反映了黑视素/内在光敏性视网膜神经节细胞(ipRGCs)信号传导与三叉神经丘脑通路的汇聚，这推动了基于大脑的生物标志物与眼表指标并用的研究策略。5篇主要文献在研究设计、影像硬件和分析流程上的一致性有利于直接比较，但也凸显了该领域在更广泛普适性和多样性方面的当前局限。值得注意的是，神经电生理学研究的匮乏限制了研究人员从神经振荡角度对COSP机制的深入理解，而神经振荡可能成为神经调控干预的潜在靶点。
**1. 引言**
慢性眼表疼痛(COSP)是一种以眼表为疼痛来源的衰弱性疾病，涉及伤害性(nociceptive)、伤害可塑性(nociplastic)和神经病理性(neuropathic)机制。部分病例继发于明确的损伤事件(如眼部手术或外伤)，另一些则无明显诱因。COSP的诊断具有挑战性，因其症状与干眼病(DED)重叠且常伴随极少的临床体征。目前尚无经过验证的客观检测手段，诊断依赖于症状报告与临床体征的结合，导致COSP常被低估和延误治疗。功能性神经影像学技术，包括功能性磁共振成像(fMRI)、脑磁图(MEG)、脑电图(EEG)、正电子发射断层扫描(PET)和功能性近红外光谱(fNIRS)，为揭示多种慢性疼痛表型的关键脑区和网络提供了重要手段。本系统评价旨在通过综合现有客观脑信号的证据，绘制COSP功能性神经影像学和神经电生理学研究的当前版图。
**2. 材料与方法**
本系统评价豁免于机构审查委员会批准，遵循PRISMA指南，并预先在开放科学注册库注册。检索策略由医学图书馆员制定，检索了Medline(Ovid)、Embase(Ovid)、Scopus和Cochrane图书馆数据库，时间从建库至2025年11月26日。纳入标准包括：同行评审的英文研究，在人类受试者中获取功能性脑成像数据，研究设计可为实验性、队列、病例对照、横断面、纵向、病例系列或病例报告。排除标准包括：仅摘要、荟萃分析、系统或叙述性综述、临床指南、评论、试验方案、动物研究、急性眼痛研究以及眼痛仅作为合并症报告的研究。两名研究者独立进行筛选和质量评价，分歧由第三名研究者裁定。质量评价使用NIH/NHLBI研究质量评估工具和COBIDAS MRI建议。
**3. 结果**
**3.1 临床与人口学特征总结**
5项研究共纳入107名成年患者，其中83例为活动性COSP/畏光患者(37.3%女性)，24例为对照者(29.2%女性)。患者平均年龄54.6±11.0岁，对照者56.4±8.9岁。所有5项研究均来自美国，由同一资深作者领导。COSP患者常表现出症状-体征分离的复杂临床表型：眼表体征(如泪膜破裂时间(TBUT)和Schirmer评分)接近或处于正常范围，但主观神经病理性样疼痛症状严重。
**3.2 COSP相关特征总结**
4项研究聚焦于畏光(photophobia)作为COSP的表现形式，仅1项专门研究COSP。研究提及的病因包括干眼病、神经病理性角膜疼痛和特发性。常见合并症包括偏头痛、焦虑、创伤后应激障碍(PTSD)、关节炎、创伤性脑损伤(TBI)、睡眠呼吸暂停和吸烟。
**3.3 fMRI及研究设计相关总结**
除1项静息态研究采用功能连接/机器学习方法外，其余4项均采用感觉诱发fMRI范式和激活/广义线性模型(GLM)方法。3项研究包含干预措施：局部麻醉滴眼液、额部肉毒毒素(BoNT-A)注射和FL-41染色镜片，均在干预前后采集功能影像。
**3.4 模态相关总结**
所有研究均使用3T fMRI，采用梯度回波(GE)平面回波成像(EPI)序列(TE/TR=30/2000 ms)，并以与脑干长轴对齐的斜位切片优化三叉神经系统的可视化。
**3.5 偏倚风险和神经影像学报告评估**
NIH/NHLBI评估显示所有5项研究均为中等质量。常见局限包括：缺乏先验样本量论证、样本量小(病例数1-37)、未报告评估者设盲、未对关键混杂因素进行统计调整。COBIDAS评估显示核心实验设计和成像特征报告良好，但技术、统计和可重复性要素报告不完整。
**3.6 主要发现的叙述性综合**
**3.6.1 光刺激的功能激活**
COSP和畏光患者对光刺激的血氧水平依赖(BOLD)反应显著高于健康对照，过度激活定位于三叉神经伤害性通路(脊髓三叉神经核(spV)、初级躯体感觉皮层(S1))和情感-动机及认知-评价网络(岛叶、前中扣带皮层(aMCC))。
**3.6.2 非成像性视神经通路**
专门视觉刺激范式提示内在光敏性视网膜神经节细胞(ipRGC)-黑视素通路参与病理性畏光。蓝光选择性激活双侧枕核(pulvinar nuclei)。
**3.6.3 静息态功能连接**
静息态fMRI显示COSP与广泛的皮层下功能连接改变相关，包括三叉神经核与伏隔核之间功能耦合增强，以及尾状核与感觉相关丘脑亚区之间连接减弱。
**3.6.4 治疗干预对中枢活动的调节**
局部丙美卡因可显著降低光诱导的S1和aMCC激活；BoNT-A可降低双侧S1、S2及多个小脑区域的BOLD反应，且临床应答者基线spV激活更高；FL-41镜片可降低双侧S1、S2、岛叶、楔前叶、前扣带皮层(ACC)和旁扣带皮层的激活。
**3.6.5 COSP表型识别**
K-means聚类分析显示，基于整合的生物行为特征可将COSP患者分为高疼痛和低疼痛两种临床表型，Schirmer评分、TBUT和特定功能脑连接成分是区分亚队列的最有力特征。
**4. 讨论**
**4.1 fMRI对COSP的适用性**
fMRI能够无创地绘制三叉神经-丘脑皮层网络和小脑系统的活动，对多种干预敏感，是探究COSP中枢机制的有效工具。然而，群体水平的BOLD降低并不统一对应个体症状缓解，神经指标应作为自我报告的补充而非替代。
**4.2 神经病理性与伤害可塑性对COSP的贡献**
研究结果支持神经病理性与伤害可塑性机制共存。局部麻醉后光诱发激活仅部分衰减，提示外周角膜伤害性输入和中枢敏化均参与光诱发信号。BoNT-A和FL-41镜片通过不同外周机制产生对共享皮层靶点的汇聚性调节。
**4.3 COSP与畏光：共享通路与差异**
COSP和畏光在视网膜(ipRGC-黑视素通路)、中枢(丘脑枕核)和皮层网络三个层面存在重叠但部分不同的神经生物学通路。畏光可经非成像性ipRGC通路独立于三叉神经伤害性通路运作。
**4.4 研究设计与方法的同质性不足**
5项研究均使用3T Siemens扫描仪、相同功能序列参数(TE=30 ms，TR=2000 ms)和斜位脑干对齐切片。4项研究从迈阿密退伍军人事务眼科诊所招募，队列存在重叠。这种同质性虽增强了内部效度，但限制了普适性。
**4.5 功能性神经影像学识别COSP生物标志物的潜力**
现有证据支持功能生物标志物追踪症状变化和治疗反应的可行性。PET、fNIRS、EEG和MEG在COSP领域尚属空白，但这些模态在慢性疼痛文献中已有成熟方法学先例。
**4.6 局限性**
主要局限包括：样本量小、全身性和精神科合并症混杂、事件相关fMRI设计无法反映COSP的波动性紧张性疼痛、FL
