Science Immunology：这个隐藏开关在帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击

　　

新加坡国立大学癌症研究所的研究人员近日发现了一种此前未知的机制，该机制能帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击。

研究发现，RNA解旋酶DDX6是一个“隐藏开关”，可阻止免疫系统识别癌细胞。靶向DDX6有望使肿瘤更容易被免疫系统识别，从而改善现有或新型的免疫疗法。

这项研究成果发表在《Science Immunology》杂志上，有望为开发更有效的癌症免疫疗法铺平道路。

人体的免疫系统时刻都在搜寻异常细胞，包括癌细胞。它寻找的预警信号之一是双链RNA（dsRNA）。由于这些分子类似于病毒感染时产生的RNA，它们可以激活先天免疫系统，这是人体抵御外来或异常细胞的第一道防线。

许多癌细胞会抑制这些预警信号，悄无声息地生长。此前，科学家们尚未完全了解这一过程的机制。

之前的研究发现，ADAR1介导的RNA编辑（A-to-I）能够破坏dsRNA的稳定性，从而阻止免疫激活。这项研究发现，RNA解旋酶DDX6在癌症背景下是一种免疫抑制因子。

研究人员发现，通过与ADAR1相互作用，DDX6优先与dsRNA结合，抑制整个转录组A:C错配中腺苷的编辑，破坏dsRNA结构稳定性，并抑制干扰素信号传导和免疫反应。

通讯作者、新加坡癌症研究所副教授Leilei Chen表示：“癌细胞非常擅长躲避免疫系统的攻击。我们的研究揭示了一种此前未知的机制，帮助它们保持隐蔽。”

“通过靶向DDX6，我们或许能够撕下这层‘伪装’，让免疫系统更有效地识别和攻击癌细胞。除了其治疗潜力之外，这项工作还改变了我们对RNA编辑如何调节免疫反应的理解。”

多年来，人们普遍认为RNA编辑会削弱dsRNA的结构，使其更难触发免疫反应。然而，研究团队此次发现，某些RNA编辑事件反而会增强dsRNA的结构，提高其激活人体自身免疫防御的能力。DDX6会阻止这些有益的RNA编辑事件发生，从而帮助肿瘤逃避免疫攻击。

 “最令我们惊讶的是，生物学行为与我们预期的截然不同，”第一作者、新加坡癌症研究所的Larry Ng博士谈道。

“多年来，研究界一直认为RNA编辑通常会削弱这些免疫触发RNA分子。然而，我们发现某些RNA编辑事件实际上可以增强它们。这彻底改变了我们对RNA编辑与免疫激活之间关系的认知，并为癌症疗法的开发开辟了令人兴奋的新途径。”

这项发现揭示了癌症免疫逃逸的一种新机制，并强调DDX6是癌症免疫治疗的潜在新靶点。靶向该通路可能有助于克服癌症相关的免疫抑制，并有望提高现有癌症免疫疗法的效果。

实验室研究表明，去除DDX6可恢复免疫信号传导，使癌细胞更容易被免疫系统发现，进而减缓肿瘤生长。

研究团队目前正致力于寻找能够阻断DDX6的分子，并研究其增强抗肿瘤免疫反应的能力。同时，他们还打算鉴定与此通路相关的其他蛋白质，并确定它们如何促进癌症相关的免疫抑制。这些研究有望发现更多能增强抗肿瘤免疫的治疗靶点。