可解释的表观遗传时钟将衰老途径与疾病特异性甲基化特征联系起来

《npj Aging》：Interpretable epigenetic clock links aging pathways and disease-specific methylation profiles

　　

摘要

我们开发了一种可解释的基于血液的表观遗传时钟，用于估算DNA甲基化年龄并识别与特定疾病相关的DNA甲基化变化。利用来自健康对照组以及九种与年龄相关疾病的8233个Illumina甲基组数据，我们通过岭选择方法保留了4855个CpG位点，并通过贝叶斯超参数优化对比了20种回归模型结构。基于树的提升模型表现最佳，而加权集成模型在独立测试数据上的平均绝对误差为2.54年，其性能优于在相同条件下评估的其他现有时钟模型。在独立的EPIC队列GSE132203中的外部验证为该模型的通用性提供了初步支持（平均绝对误差为3.04年），并且与GEO数据库中报告的年龄加速现象存在显著但较弱的关联（r=0.145，p=0.041）。PaCMAP嵌入分析揭示出有规律的衰老轨迹以及与疾病相关的特征区域。模型解析结果显示，ELOVL2、FHL2、KLF14、CD8A、LAG3、SMAD2和NSD1等基因位点较为重要，而Enrichr分析则发现REST、微RNA以及组蛋白修饰相关基因的表达有所增加。该时钟能够识别出各种疾病与健康对照组甲基化年龄模型的差异，其中中风患者的偏差最为显著。