衰老引起的肝细胞CD44表达会激活IL6/STAT3信号通路，进而导致邻近T细胞功能受损

《npj Aging》：Aging-induced hepatocyte CD44 drives IL6/STAT3 signaling that associates with impaired function of neighboring T cells

　　

摘要

55岁以后肝癌的发病率显著上升，这表明与年龄相关的变化在肿瘤发生过程中起着关键作用。然而，肝脏老化与癌症发生之间的机制尚未完全明确。本研究探讨了作为肝脏肿瘤起始细胞标志物的CD44在年龄相关肝脏病理生理过程中的作用。为明确CD44在老化肝脏中的作用，我们利用靶向且无偏见的组学方法分析了年轻和老化肝脏中表达CD44的肝细胞，通过空间转录组学技术研究了这些细胞的数量及其与邻近T细胞的关系，并通过肝细胞特异性的Cd44基因敲除实验验证了关键发现。老化肝脏中表达CD44的肝细胞数量增加，且这些细胞富含免疫调节基因，同时免疫抑制性IL-6/JAK/STAT3通路也被激活。与免疫抑制性的老化环境一致，将暴露于抗原的CD8+ T细胞转移至老化肝脏后，其产生的IFN-γ反应强度低于年轻肝脏。空间分析也显示，靠近表达Cd44的肝细胞的区域中，T细胞表达的细胞因子和趋化因子基因水平较低。最后，肝细胞特异性的Cd44基因敲除可减轻老化肝脏中的IL-6/JAK/STAT3基因表达特征。总体而言，这些发现表明，老化肝细胞中CD44的表达会促进免疫抑制性IL-6/JAK/STAT3通路的激活，进而导致T细胞效应功能受损，可能也是随着年龄增长肝癌发病率上升的原因之一。