橙皮素能够激活Hmgcs2-Pparα-Cisd2信号通路，从而延缓肝脏衰老

《npj Aging》：Hesperetin activates the Hmgcs2-Pparα-Cisd2 signaling axis and delays liver aging

　　

摘要

衰老是代谢性肝病的重要风险因素，但导致肝脏衰老的分子机制至今仍未完全阐明。在本研究中，我们发现了调控长寿基因Cisd2及肝脏衰老的Hmgcs2-Pparα信号通路。通过使用自然老化的小鼠，我们发现，在生命后期给予柑橘类黄酮 hesperetin可以恢复肝脏中Cisd2的表达，改善肝脏病变，并部分逆转与衰老相关的转录组变化。从机制上来看，我们确定Hmgcs2是hesperetin的潜在分子靶点，并证明Hmgcs2与Pparα相互作用，通过Cisd2启动子中的Ppar反应元件（PPRE）激活Cisd2的转录。遗传学和转录组分析表明，hesperetin的保护作用在很大程度上依赖于Cisd2，因为在肝细胞特异性Cisd2基因敲除小鼠中，这种保护作用显著减弱。与这些发现一致的是，人类肝脏组织中PPARα和CISD2的表达会随年龄增长而下降。综上所述，我们的研究明确了连接Hmgcs2、Pparα和Cisd2的信号轴，该轴可调控肝脏衰老，同时也提示针对这一通路可能是缓解与年龄相关的肝脏功能障碍的一种策略。