多聚谷氨酰胺诱导的神经退行性病变中的核老化现象

《npj Aging》：Nuclear aging in polyglutamine-induced neurodegeneration

　　

摘要

马查多-约瑟夫病（MJD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其病因是ATXN3基因中CAG序列的过度重复，从而导致ataxin-3蛋白出现有毒的功能增强。尽管已有诸多研究进展，但该疾病的分子机制仍未明确，目前也尚无能够改变疾病进程的治疗方法。衰老是包括阿尔茨海默病和亨廷顿病在内的多种神经退行性疾病的重大风险因素。核膜蛋白（层粘连蛋白）以及ZMPSTE24等相关加工蛋白不仅在衰老过程中会发生变化，在神经退行性疾病中也会出现异常。为探究衰老在MJD中的作用，我们研究了人类和动物MJD模型中的与年龄相关的标志物。研究发现层粘连蛋白B、C以及ZMPSTE24的水平下降，同时细胞核形态也存在异常——这些都是衰老的典型特征。此外，在慢病毒介导的MJD小鼠模型的相关脑区过表达早衰素（一种会导致哈钦森-吉尔福德早衰综合征的突变型层粘连蛋白A），会进一步加重与MJD相关的神经病理变化。这些发现表明，衰老机制可能促使MJD病情发展，为此类疾病的治疗提供了潜在靶点。