全外显子测序揭示了1241名临床疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的基因特征及多基因易感性

《npj Genomic Medicine》：Whole-exome sequencing reveals the genetic landscape and polygenic susceptibility in 1241 patients with clinically suspected hemophagocytic lymphohistiocytosis

　　

摘要

吞噬细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种严重的免疫系统疾病，其特征为免疫激活异常。与HLH相关的基因中的致病变异可作为诊断依据，并为治疗决策提供指导。然而，目前已知的基因无法完全解释许多病例的分子机制，而且多基因对HLH易感性的影响仍不明确。在此，我们回顾性分析了1241名临床确诊或疑似HLH患者的全外显子组测序数据，以阐明HLH的遗传特征。通过罕见变异关联分析，我们发现了两个可能的易感基因：IKBKG和DDX3X。功能实验表明，IKBKG基因被敲低会降低NK细胞的细胞毒性和脱颗粒能力，这表明IKBKG在HLH相关的免疫功能障碍中起一定作用。通过探索性常见变异分析，我们找到了潜在的易感位点，而将罕见变异负荷与多基因风险评分相结合的模型在该群体中的AUC值为0.71。这些发现有助于深入理解HLH的遗传结构，同时也证明了罕见变异和常见变异均可能对其产生影响。