多组学重新分析提高了科妮莉亚·德兰格综合征患者的诊断率

《npj Genomic Medicine》：Multi-omic re-analysis increases diagnostic yield in individuals with Cornelia de Lange syndrome

　　

摘要

科妮莉亚·德朗格综合征（CdLS）是一种多系统疾病，其病因在于与CdLS相关的6个基因（NIPBL、SMC3、SMC1A、HDAC8、RAD21、BRD4）中的致病变异，以及具有类似症状的基因中的致病变异。我们推测，那些临床诊断为CdLS但未进行分子检测的患者，可能存在当前标准检测方法——外显子检测——所遗漏的致病变异。因此，我们对之前已发表的173名临床诊断为CdLS的患者的基因组测序数据进行了重新分析，并将分析范围扩展到包括非编码序列和结构变异。这次全面的重分析在另外37名患者中发现了分子层面的致病原因，从而使整体的诊断率从37.5%上升到了57.8%。这些新诊断出的病例涉及的变异不仅包括外显子区域的SNV/插入缺失，还包括隐匿性非编码变异、拷贝数变异、倒位等平衡重排现象，以及那些具有类似CdLS症状的基因中的变异。通过转录组分析，我们发现了那些虽缺乏足够证据表明存在异常剪接，但却产生了异常剪接mRNA的隐匿性非编码变异。我们的研究结果强调了进行全基因组（及转录组）测序的必要性，以及需要采用全面且无偏见的分析方法，对表型和基因型均存在多样性的患者群体进行彻底分析，从而尽可能提高诊断率。