通过整合单细胞与空间转录组数据解析卵巢癌中的铂类药物耐药性异质性特征

《npj Precision Oncology》：Deciphering the platinum resistance heterogeneity landscape of Ovarian cancer through integrated single-cell and spatial transcriptomics data

　　

摘要

高肿瘤异质性以及铂类药物耐药性是导致卵巢癌预后不良的关键因素，但目前对于卵巢癌肿瘤微环境中的铂类药物耐药性异质性仍缺乏深入研究。我们采用了五种算法（AUCell、UCell、singscore、ssGSEA、AddModuleScore），计算出了单细胞铂类药物耐药性评分（PRS），并将恶性细胞分为三种基于PRS的亚型，随后进行了细胞间通讯及伪时间轨迹分析。通过整合生物信息学与机器学习方法，我们确定了12个在高度耐药恶性细胞中表达显著的枢纽基因，并利用mlr3框架构建了Nebo分类模型。该模型在多种单细胞数据集及临床队列中均展现出良好的预测性能。高度耐药恶性细胞具有更强的顺铂耐药性、更高的干性特征、更强的细胞间通讯能力，以及更为活跃的致癌和代谢途径。在铂类药物耐药的卵巢癌细胞系中，SPINT2是表达最显著的枢纽基因；体外及体内实验均证实，敲低SPINT2可通过降低RAD51蛋白稳定性并抑制同源重组修复，从而提高卵巢细胞对顺铂的敏感性。本研究建立了用于检测高度耐药恶性细胞的Nebo模型，同时证实SPINT2是逆转铂类药物耐药性的重要靶点，为了解卵巢癌的异质性及推动相关治疗发展提供了新的见解。