构建可调控复制的HSV-1菌株，用于制备安全有效的减毒活疫苗

《npj Vaccines》：Engineering a replication-tunable HSV-1 strain for a safe and effective live-attenuated vaccine

　　

摘要

减毒活疫苗是预防单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染的一种有前景的策略，但如何在减毒效果与免疫原性之间取得最佳平衡仍是一项重大挑战。在此，我们通过将关键的复制因子UL54与一个不稳定结构域融合，构建了一种可调控复制的HSV-1菌株M4，从而能够通过配体来控制病毒的复制。此外，我们还删除了四个病毒基因（UL23、LAT、UL13和US12），以降低其神经毒性并增强免疫反应。在没有稳定配体的情况下，M4的复制能力严重受损，而添加配体后则能恢复复制，进而有效生成病毒颗粒。体内实验表明，M4的毒性已大幅降低，它能引发强烈的HSV-1特异性体液免疫和细胞免疫反应，从而为抵抗致命的病毒感染提供全面保护。转录组分析和免疫特征研究显示，M4主要激活适应性免疫，同时减少与神经毒性相关的炎症反应。这项研究为开发安全有效的减毒活疱疹病毒疫苗提供了一种新策略。