《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Mefatinib versus gefitinib as a first-line treatment for EGFR-mutated non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, multicenter phase III study
编辑推荐：
梅法替尼（Mefatinib）是一种新型第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在针对携带常见和罕见EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出有前景的抗肿瘤活性。在这项在中国开展的III期随机双盲试验中，336例符合条件的晚期非鳞状NSC
梅法替尼（Mefatinib）是一种新型第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在针对携带常见和罕见EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出有前景的抗肿瘤活性。在这项在中国开展的III期随机双盲试验中，336例符合条件的晚期非鳞状NSCLC患者（携带EGFR L858R或19号外显子缺失[ex19del]）被按2:1比例分配接受梅法替尼（60 mg/日，n=223）或吉非替尼（250 mg/日，n=113）治疗。主要终点是由独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。该试验已在chinadrugtrials.org.cn注册（CTR20192297）。经过中位随访15.9个月（梅法替尼组）和18.5个月（吉非替尼组），梅法替尼组显示出显著更长的IRC评估中位PFS（13.7个月 vs. 9.7个月；风险比[HR]=0.68；95%置信区间[CI]：0.53–0.87；p=0.002）。30个月总生存率在梅法替尼组为60.2%，吉非替尼组为54.3%。携带EGFR ex19del的患者在两个治疗组中PFS相当（p>0.100），而携带EGFR L858R的患者接受梅法替尼治疗的中位PFS显著长于吉非替尼（13.7个月 vs. 8.3个月；HR=0.55 [95% CI: 0.38–0.78]；p=0.001）。携带EGFR L858R的患者30个月总生存率在梅法替尼组为56.6%，吉非替尼组为43.7%。治疗相关不良事件≥3级在梅法替尼组报告率为45.7%，吉非替尼组为24.8%。未观察到梅法替尼新的安全信号。梅法替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中显示出优于吉非替尼的疗效，且耐受性相似。
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。在中国NSCLC患者中，超过50%携带表皮生长因子受体（EGFR）的常见体细胞遗传变异，包括L858R错义突变和19号外显子缺失（ex19del）。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）以及第二代药物如阿法替尼（afatinib）获批后，显著延长了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。然而，不同EGFR突变亚型患者的预后存在差异：携带EGFR L858R的患者接受标准EGFR-TKI治疗后PFS仍不理想，且总生存（OS）获益有限，而ex19del患者则表现更优。因此，优化一线治疗策略至关重要，因为初始治疗选择显著影响整个疾病进程，有效的药物可延缓耐药出现并改善患者生活质量。梅法替尼（mefatinib）是一种新型口服、高选择性第二代EGFR-TKI，前期临床研究显示其对常见和罕见EGFR突变均具有良好抗肿瘤活性。基于此，研究人员开展了一项多中心III期随机对照临床试验，旨在比较梅法替尼与吉非替尼作为一线治疗在携带EGFR L858R或ex19del的局部晚期至晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
研究人员开展的这项研究共纳入336例符合条件的中国患者，按2:1比例随机分配至梅法替尼组（60 mg/日，n=223）或吉非替尼组（250 mg/日，n=113）。主要终点为由独立评审委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的PFS。结论显示梅法替尼组的中位PFS显著长于吉非替尼组（13.7个月 vs. 9.7个月；HR=0.68；p=0.002），且30个月OS率分别为60.2%和54.3%。亚组分析表明，对于EGFR ex19del患者，两药PFS相当（p>0.100）；而对于EGFR L858R患者，梅法替尼组的中位PFS显著优于吉非替尼组（13.7个月 vs. 8.3个月；HR=0.55；p=0.001），30个月OS率分别为56.6%和43.7%。梅法替尼组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率高于吉非替尼组（45.7% vs. 24.8%），但未发现新的安全信号，整体耐受性良好。该研究证实梅法替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中疗效优于吉非替尼，尤其对L858R突变患者具有显著优势，具有重要的临床意义。
主要关键技术方法包括：该研究采用随机、双盲、双模拟、平行对照设计，在中国45个临床中心进行。患者按2:1比例通过eRand中央随机化系统分配，以EGFR突变类型（ex19del vs. L858R）为分层因素。主要终点为IRC根据RECIST 1.1评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至进展时间（TTP）、至治疗失败时间（TTF）及健康相关生活质量（HRQoL）。影像学评估每6周进行一次，直至确认疾病进展或开始新治疗。统计分析采用Kaplan-Meier法、log-rank检验和Cox比例风险模型，预设样本量基于80%统计功效和单侧α=0.025。
研究结果部分如下：
**患者入组与基线特征**：2019年9月至2022年6月，共筛查717例中国患者，336例符合条件并随机分组（梅法替尼组223例，吉非替尼组113例）。两组基线特征均衡，中位年龄分别为63.0岁和60.0岁，女性占比约57.8%和57.5%，EGFR L858R和ex19del各占约51.2%和48.8%。
**主要疗效终点**：数据截止时，中位随访时间梅法替尼组为15.9个月，吉非替尼组为18.5个月。IRC评估的中位PFS：梅法替尼组13.7个月（95% CI: 11.0–15.2），吉非替尼组9.7个月（95% CI: 8.3–12.4），HR=0.68（95% CI: 0.53–0.87），p=0.002。研究者评估的PFS与IRC结果一致。亚组分析显示，无论性别、年龄、吸烟史、ECOG体能状态和EGFR基因型，梅法替尼均显示PFS优势。
**按EGFR突变亚型的PFS**：EGFR ex19del患者中，梅法替尼组与吉非替尼组中位PFS相当（12.6个月 vs. 12.5个月，HR=0.83，p=0.307）。EGFR L858R患者中，梅法替尼组中位PFS显著长于吉非替尼组（13.7个月 vs. 8.3个月，HR=0.55，p=0.001），研究者评估结果一致（HR=0.60，p=0.003）。
**次要疗效终点**：IRC评估的客观缓解率（ORR）在两组间无显著差异（81.2% vs. 77.9%，p=0.477），疾病控制率（DCR）相似（89.7% vs. 90.3%，p=0.868）。但梅法替尼组的中位缓解持续时间（DoR）显著更长（12.5个月 vs. 9.7个月，HR=0.68，p=0.008），尤其在EGFR L858R亚组中（12.5个月 vs. 8.2个月，HR=0.54，p=0.003）。IRC评估的至进展时间（TTP）梅法替尼组也显著更长（13.8个月 vs. 9.7个月，HR=0.70，p=0.005），且EGFR L858R患者获益更明显（HR=0.56，p=0.002）。至治疗失败时间（TTF）在整体队列和L858R亚组中均显著延长（HR=0.76和0.64）。
**总生存**：OS数据尚不成熟，两组间无显著差异（中位OS：35.4个月 vs. 33.3个月，HR=0.90，p=0.577）。但30个月OS率梅法替尼组为60.2%，吉非替尼组为54.3%。EGFR L858R患者中，梅法替尼组有较长OS趋势（35.9个月 vs. 29.1个月，HR=0.76，p=0.236），30个月OS率分别为56.6%和43.7%。
**健康相关生活质量**：两组在功能状态、总体健康状态及多数症状（疲劳、恶心呕吐、疼痛等）方面相当。但梅法替尼组在治疗24周后腹泻、口腔疼痛和手脚麻木发生率显著高于吉非替尼组。
**安全性**：梅法替尼组最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（96.0%）、皮疹（83.9%）和口腔炎（62.8%）；吉非替尼组为皮疹（62.8%）、腹泻（61.9%）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（57.5%）。梅法替尼组≥3级TRAE发生率更高（45.7% vs. 24.8%），但严重不良事件（SAE）率相当（31.8% vs. 31.0%），且严重TRAE率较低（8.5% vs. 10.6%）。梅法替尼组因AE导致的永久停药率较高（5.4% vs. 2.7%），但整体较低。未发现新的安全信号。
讨论部分指出，该研究证实梅法替尼作为一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC中疗效优于吉非替尼，尤其对EGFR L858R患者具有显著PFS获益，HR为0.55，与第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）在该亚组中的获益趋势相似。梅法替尼的疗效可能源于其作为第二代EGFR-TKI的不可逆泛EGFR抑制特性，全面阻断ErbB信号轴，从而有效靶向L858R驱动的肿瘤中ERK依赖的信号通路。耐药机制方面，前期研究显示T790M突变是主要获得性耐药机制，发生率约42%，后续可序贯使用第三代EGFR-TKI。尽管对照组为吉非替尼而非奥希替尼，且排除了脑转移患者，但梅法替尼在脑转移患者中仍显示一定疗效。总体而言，梅法替尼耐受性良好，安全性特征与预期一致。
研究结论为：这项研究报告了梅法替尼对比吉非替尼作为一线治疗在携带EGFR L858R和ex19del的中国晚期NSCLC患者中的优效性。梅法替尼表现出与吉非替尼相似的耐受性。梅法替尼可作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的选择，并可能改善生存结局，尤其在EGFR L858R患者中。
