综述：骨骼内感受调节关节稳态和PGE2诱导的疼痛：疾病修饰治疗的意义

《Bone Research》：Skeletal interoception regulates joint homeostasis and PGE2-induced pain: implication of disease-modifying treatment

　　

内感受是一个核心过程，通过该过程身体感知其内部状态并通过中枢和周围神经系统之间的双向通信调节生理稳态。骨骼内感受是大脑控制负重系统的特定回路，特别负责感知骨骼来源的内部信号以响应机械负荷维持骨骼稳态。最近的研究发现，前列腺素E₂ (PGE₂)在骨骼内感受中起关键作用，因此参与主要骨骼疾病和疼痛状况，如下背痛、骨关节炎，特别是踝关节骨关节炎 (AOA)。踝关节疼痛在临床上常见，成人患病率为9%-15%，严重损害工作能力和生活质量。本文综述了骨骼内感受在骨骼发病机制和疼痛中的进展，以AOA为例。具体来说，讨论了PGE₂和骨骼内感受与疼痛和炎症的关系。研究人员还尝试从骨骼内感受的角度解释非甾体抗炎药 (NSAIDs)、手术干预和传统中医 (TCM)疗法，特别是针刺和电针，在疼痛和骨关节炎治疗中的作用。内感受是一门新兴科学，用于理解大脑如何调节外周器官。PGE₂介导的骨骼内感受为理解NSAIDs和针刺在调节内感受以治疗包括踝关节疼痛在内的骨骼疾病提供了机会。

引言：传统分类将身体感知划分为外感受、本体感觉和内感受，其中内感受通过中枢与周围神经系统的双向通信感知并调节内部状态。骨骼内感受是大脑控制负重系统的特定回路，负责感知骨骼信号以维持稳态。近年发现前列腺素E₂ (PGE₂)在骨骼内感受中起核心作用，参与多种骨骼疾病和疼痛。本文以踝关节骨关节炎 (AOA)为例，综述骨骼内感受在骨骼发病机制和疼痛中的进展，讨论PGE₂与骨骼内感受在疼痛和炎症中的关系，并从骨骼内感受角度解释非甾体抗炎药 (NSAIDs)、手术及中医治疗（特别是针刺和电针）的作用。

骨骼内感受对负重骨的调节：机械负荷是维持骨稳态的关键，骨骼内感受将其转化为生化信号。PGE₂作为关键力学转导信号，在机械负荷下由成骨细胞分泌，激活EP⁴受体，经PGE₂/EP⁴-ARC-PVN通路传递至下丘脑，抑制交感神经张力，促进骨形成。卸载或微重力条件下，PGE₂信号减弱，导致下丘脑神经肽Y (NPY)和酪氨酸羟化酶 (TH)表达增加，交感张力增强，诱发骨丢失和脂肪代谢紊乱。

骨骼内感受对软骨下骨的调节：软骨下骨位于关节软骨下方，负责吸收和传递机械负荷。成骨细胞是PGE₂的主要来源，过量PGE₂通过EP⁴受体在破骨细胞中介导H型血管生成和降钙素基因相关肽阳性 (CGRP⁺)感觉神经支配，促进病理性骨重塑，改变关节软骨应力分布，导致局部应力集中。

骨骼内感受对关节软骨的调节：关节软骨无神经血管，由浅层细胞通过合成代谢维持结构。机械负荷刺激成骨细胞分泌PGE₂，激活EP⁴受体，启动骨骼内感受信号至下丘脑室旁核 (PVN)，激活cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)信号，降低交感张力，减少去甲肾上腺素 (NE)释放，促进转化生长因子β (TGF-β)和润滑素表达，维持软骨浅层、深层和钙化层结构完整性。润滑素由浅层软骨细胞分泌，对软骨再生和修复至关重要。

异常机械负荷影响骨骼内感受导致关节疾病和疼痛：异常机械负荷刺激破骨细胞骨吸收，形成多孔结构。多孔骨组织中Netrin-1促进CGRP⁺神经元神经支配，加重OA及疼痛。同时，骨密度降低，PGE₂浓度升高，通过EP⁴受体及瞬时受体电位香草酸亚型1 (TRPV¹)和电压门控钠通道1.8 (Nav^1.8)等伤害性离子通道触发疼痛。将PGE₂下调至生理水平可激活骨骼内感受，促进骨形成，减轻疼痛，如低剂量塞来昔布的研究所示。

PGE₂与骨骼疾病的相关性：PGE₂介导的骨骼内感受通路在OA、下背痛、腰椎不稳、绝经后骨质疏松和类风湿关节炎等疾病中受到广泛关注，研究证实这些疾病与PGE₂及其EP⁴受体调节密切相关。

PGE₂在骨骼疼痛中的作用：PGE₂是骨骼疼痛的核心炎症介质，生理浓度维持骨稳态，病理条件下（如骨折、OA、骨肿瘤）局部炎症或损伤诱导PGE₂激增，触发疼痛信号。PGE₂通过EP⁴受体、TRPV¹和Nav^1.8直接敏化外周伤害感受器。在脊柱疼痛中，PGE₂激活发芽神经纤维上的EP⁴受体；在OA疼痛中，PGE₂刺激EP⁴和Nav^1.8引起感觉神经超敏；在腰椎不稳模型中，PGE₂通过EP⁴激活背根神经节 (DRG)神经元中的TRPV¹，增强脊髓痛觉过敏。

PGE₂升高刺激关节炎炎症：PGE₂通过多种途径促进炎症：促进促炎细胞因子（如白介素-6 (IL^-6)、白介素-33 (IL^-33)）释放；通过EP²和EP⁴受体诱导关节局部血管扩张，增加血管通透性，导致血浆蛋白和炎症细胞外渗，引发滑膜充血水肿；通过EP⁴受体抑制软骨细胞蛋白聚糖合成，增强基质金属蛋白酶13 (MMP¹³)表达，促进软骨基质降解，破坏软骨稳态。

PGE₂升高诱导OA相关疼痛：OA病理状态下，PGE₂来源包括间充质干细胞衍生细胞（成骨细胞、骨细胞、软骨细胞）和髓系细胞（CD68⁺巨噬细胞、破骨细胞）。促炎细胞因子（如IL^-1β、肿瘤坏死因子α (TNF-α)）诱导PGE₂增加，PGE₂通过激活成骨细胞EP⁴受体上调环氧化酶-2 (COX^-2)表达，形成COX^-2/PGE₂/EP⁴正反馈放大环。PGE₂直接作用于外周伤害感受器，激活EP⁴和TRPV¹，促进Nav^1.8外化，降低神经兴奋阈值。同时，PGE₂刺激破骨细胞释放神经生长因子 (NGF)和Netrin-1，诱导感觉神经异常浸润和血管生成，放大局部炎症，最终导致中枢敏化。

针刺、电针与骨骼内感受：针刺通过调节下丘脑核团，尤其作用于PVN调节下丘脑-垂体-肾上腺 (H