InsP3R信号通路以及肌动蛋白-肌球蛋白介导的线粒体动态变化，在由线粒体压力引发的寿命延长过程中起着关键作用

《Nature Communications》：InsP3R signaling and actomyosin-dependent mitochondrial dynamics play essential roles in mitochondrial stress-induced longevity

　　

摘要

某些形式的线粒体功能损伤可延长寿命，而与疾病相关的线粒体功能障碍则会引发病理变化。目前尚不清楚究竟是哪些适应机制决定了这些功能损伤是带来益处还是导致疾病。在此，我们发现C. elegans中线粒体复合物I/nuo-6突变所引发的寿命延长依赖于内质网钙离子通道InsP3R。为了解释这一关联，我们测试了之前在体外发现的多种钙离子与线粒体稳态之间的潜在联系，包括依赖线粒体钙离子单向转运蛋白的呼吸作用调控以及调节线粒体动态的细胞质通路。研究发现，在复合物I突变体中，线粒体钙离子单向转运蛋白对于呼吸作用和寿命延长并非必需。相反，转录组分析及成像技术显示，InsP3R功能受损会导致有问题的线粒体网络出现异常扩张。我们有证据表明，这种异常的线粒体扩张是由于以Arp2/3为中心、依赖于InsP3R的肌动蛋白重塑网络受到破坏所致。肌动蛋白重塑或自噬功能的紊乱会模拟InsP3R突变体中的线粒体扩张及寿命缩短现象；而促进线粒体碎片化则可以减轻线粒体扩张，并恢复InsP3R突变体的寿命，这支持了一种观点，即依赖于InsP3R的肌动蛋白重塑对于线粒体的分离和清除至关重要。这些发现揭示了一条连接内质网钙离子释放、细胞骨架重塑与与寿命延长相关的适应性线粒体反应的细胞器间信号传导路径。