pH敏感型氨基脂质驱动的孔隙形成有助于脂质纳米颗粒逃逸至内体中

《Nature Communications》：pH-Sensitive Amino Lipid-Driven Pore Formation Enables Endosomal Escape of Lipid Nanoparticles

　　

摘要

脂质纳米颗粒（LNPs）彻底改变了疫苗和基因疗法中的核酸递送方式，但其效率仍受限于无法完全逃出内体。虽然实验研究表明内体膜破裂有助于核酸释放到细胞质中，但这一过程的分子机制至今仍不甚清楚。在此，我们通过分子模拟来阐明LNPs如何与内体膜融合并释放其携带的核酸。我们发现了多种融合途径，其中以“茎孔机制”为主。我们的模拟结果解释了多项实验观察结果，包括可电离脂质从LNPs转移到膜上，这一过程有助于核酸重新定向，并促进茎结构的形成与扩展。此外，脂质形状、pH值敏感性、膜张力以及核酸的封装情况也被证明是影响内体逃逸效率的关键分子因素。这些发现提升了我们对细胞内递送机制的理解，也为设计性能更优的LNPs用于基因疗法和RNA疫苗提供了理论依据。