人类FATP2催化脂肪酸活化与转运的结构基础

《Nature Communications》：Structural basis of fatty acid activation and transport by human FATP2

　　

摘要

脂肪酸转运蛋白（FATPs）负责高效摄取脂肪酸，这些重要的生物分子在生物体的发育和生长过程中起着关键作用。然而，由于缺乏FATPs的三维结构，我们对其作用机制的理解一直受到限制。在此，我们展示了人类FATP2a的两种冷冻电镜结构：处于中间状态的野生型FATP2a，其分辨率达2.93埃；以及处于催化前状态的突变体FATP2a，分辨率达2.76埃。在这两种结构中，油酰-AMP中间体与ATP都位于同一个中央腔内，油酰-AMP的酰基朝上，处于疏水通道中，而ATP的磷酸基团则朝下，并与中央环结构发生相互作用。这些结构还表明，来自膜上的脂肪酸必须经过两步转运才能进入催化中心。在工作周期完成之前就结合新的脂肪酸可能对维持催化效率和转运效率至关重要。此外，我们还发现FATP2a转运脂肪酸的过程严格依赖于酰基辅酶A合成酶活性对脂肪酸的激活。我们的研究结果为了解FATPs的作用机制提供了重要见解，同时也为开发针对FATPs的抑制剂以治疗相关疾病奠定了结构基础。