ARID5A RNA结合蛋白在iPSC衍生模型中调控小胶质细胞的防御功能及铁死亡过程

《Nature Communications》：ARID5A RNA-binding coordinates microglial defense and ferroptosis in iPSC-derived models

　　

摘要

RNA结合蛋白（RBPs）是调控基因表达的关键因子，影响着细胞在健康状态和疾病状态下的功能。然而，RBPs在中枢神经系统中的免疫细胞中的作用仍不甚明了。在本研究中，我们发现ARID5A是一种在小胶质细胞中高表达的RBP，并通过对其RNA、DNA及蛋白质相互作用的综合多组学分析，揭示了其通过RNA介导的调控功能。ARID5A能够调控其RNA靶标的剪接与翻译过程，而这些靶标很多都与溶酶体功能、免疫反应以及铁代谢途径密切相关。我们通过实验证明，ARID5A能够调节iPSC衍生小胶质细胞中的溶酶体活性、细胞因子分泌、铁积累以及铁死亡现象，从而证实了这一由ARID5A驱动的RNA调控网络的功能重要性。此外，我们还发现，在携带TREM2-T66M突变的小胶质细胞中，去除ARID5A能够恢复紊乱的溶酶体功能和代谢功能。我们的研究结果强调了蛋白质与RNA之间的相互作用在调控小胶质细胞生物学功能中的重要意义。