Science：人工冬眠揭示了长期记忆的秘密

发表于《科学》杂志的一项新研究挑战了人们长期以来对记忆保持的认知，揭示了高级突触结构的重要性。该研究表明，脑细胞之间特定的连接簇模式可能是维持长期记忆的关键。

　　

我们如何记住遥远的过去？几十年来，科学家们一直认为突触增强——即大脑细胞连接的适应性强化——是记忆保持的关键。然而，发表在《科学》杂志上的一项研究，挑战了这些长期以来被人们接受的观点。这项研究由冲绳科学技术大学院大学（OIST）及其合作者共同完成，合作方包括筑波大学、生命与生命系统探索研究中心（ExCELLS）以及日本生理科学研究所。他们的新论文揭示了高级突触结构的重要性，并指出脑细胞之间特定的连接簇模式可能是保持长期记忆的关键。

冲绳科学技术大学院大学（OIST）记忆研究组组长Kazumasa Tanaka教授表示：“此前人们认为突触强化是记忆提取的关键，而树突棘较大的强突触是长期记忆保持的基础。但我们的研究表明，并非每个突触都至关重要，而是记忆痕迹结构的重要性。该研究表明，即使在冬眠之后，少量由记忆痕迹-记忆痕迹突触组成的小簇仍然能够保留下来，从而保证记忆的准确提取。”

记忆的物理形式

与计算机存储类似，我们人类的记忆也需要以物理痕迹的形式储存在大脑中。这种物理痕迹被称为记忆痕迹（engram），它通过一个特定的脑细胞网络进行编码，该网络在其突触（细胞连接处）处发生变化。当连接的脑细胞反复相互激活时，它们的突触会增强，增加神经递质的释放，并引发结构变化，例如更大的树突棘，从而扩大两个细胞之间的接触面积。相反，当某个连接不活跃时，细胞之间的突触连接会减弱，最终可能完全消失。 

传统观点认为，具有更大、更稳定的树突棘的突触是记忆的关键。我们或许会认为这些连接在记忆过程中会保持不变，但最近的研究发现，特定记忆痕迹中涉及的细胞结构和数量会随时间发生变化，而不会影响记忆的提取。那么，究竟是什么让我们能够记住记忆痕迹呢？ 

人工冬眠作为一种研究工具

为了探究这一现象，研究人员将目光转向了冬眠。在冬眠状态下，新陈代谢降低，使生物能够在食物匮乏的情况下度过严酷的冬季环境。同时，冬眠也会导致大脑活动显著减少。 

2020年，由筑波大学国际综合睡眠医学研究所（WPI-IIIS）、筑波高等研究院（TIAR）的樱井武教授（本研究的共同作者）领导的研究团队首次在小鼠身上诱导了人工冬眠。他们的研究揭示了诱导冬眠所需的脑回路，为神经科学研究开辟了新的工具。之后，他们联系了田中教授寻求合作，田中教授欣然同意。“我们的大脑极其复杂。如果冬眠能够降低并简化大脑活动和结构，就能使研究这些复杂的系统变得更容易。这就是我希望利用人工冬眠技术来研究记忆的原因，”他说道。

研究人员通过对小鼠在人工冬眠前、冬眠期间和冬眠后的大脑进行成像，发现冬眠期间海马体区域超过一半的突触消失，神经元放电率（衡量大脑活动的指标）降低了约70%。突触的消除似乎不受树突棘大小的影响，无论树突棘大小，突触消失的概率都相同。

令人惊讶的是，在人工冬眠后的行为测试中，动物们的记忆力竟然没有改变，甚至在某些情况下还有所提高。 

论文第一作者Yu-Ju Lin博士说：“这令人震惊。从逻辑上讲，如果我们所有的记忆痕迹突触都像传统观点认为的那样对记忆保持至关重要，那么记忆力应该已经大幅下降了。”

揭示大脑结构

为了探究记忆保持为何能够保持完好甚至有所提升，研究人员采用了一种名为CLEM（关联光镜和电镜）的技术。技术员Ai Takahashi解释了这项技术的工作原理：“CLEM结合了荧光显微镜和高分辨率电子显微镜。通过荧光标记，我们可以用不同的颜色观察细胞或生物体的不同部分。例如，这可以帮助我们精确定位重要的蛋白质。然后，利用电子显微镜，我们可以放大观察这些区域，以更高的细节来检查其亚结构。”

这项研究是首次使用CLEM技术观察记忆痕迹（engrams），这一成果意义重大，因为记忆痕迹的突触非常微小且稀疏。田Tanaka补充道：“成功将光学显微镜和电子显微镜的数据集关联起来以成像记忆痕迹，是一项极具技术挑战性的成就。我们希望为该方法的发展所做出的贡献，未来能为研究其他重要的神经科学问题提供新的平台。”

研究团队对被认为参与特定记忆痕迹的突触进行了荧光标记，并在人工冬眠前后对其进行了观察。结果发现，突触数量显著减少，但某些突触簇似乎得以保留。

Tanaka表示：“这表明，在长期记忆中，只有特定的突触簇才起作用——其余部分可能并不重要。有趣的是，树突棘大小在初始记忆编码时被证实会增大，但在记忆保持方面似乎并未起到影响作用。”

Lin补充道：“我们已经观察到突触簇与记忆保持之间存在这种有趣的关联，但尚未证实其因果关系。”随着技术的发展，深入研究这些记忆簇将变得十分有趣，有助于解答这些问题。

关于记忆保持的机制  

展望未来，研究人员希望继续对记忆展开研究，以探究这些核心记忆簇是如何被保护的机制。  

“我们已经对维持记忆所需的结构获得了一些新的认识，但还有许多问题有待探索：大脑如何长期维持这种结构？不同的记忆之间又如何相互作用？我们还有很多东西需要了解。”

研究人员还计划研究人工冬眠的其他方面。“这项工作主要针对小鼠，但与冬眠相关的神经回路在许多哺乳动物中都高度保守，包括人类在内，因此，通过人工冬眠的研究，我们或许能够发现新的见解或应用，这些成果有望转化为对人类健康和神经科学的贡献。”