单核RNA测序显示，THR-β激动剂通过调节肝实质细胞和免疫细胞的转录组来改善MASH症状

《Scientific Reports》：Single-nucleus RNA sequencing reveals that THR-β agonists ameliorate MASH by regulating hepatic parenchymal and immune cell transcriptomes

　　

摘要

针对甲状腺激素受体-β（THR-β）的疗法在代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）中显示出临床疗效，但目前尚缺乏对其在肝脏微环境中分子机制的全面、基于细胞类型的了解。本研究采用单核RNA测序技术，分析了在高脂饮食联合四氯化碳诱导的小鼠MASH模型中，THR-β激动剂MGL-3196（10毫克/千克/天，持续8周）的治疗效果。该治疗显著改善了脂肪变性、纤维化以及血清中的代谢指标。通过对71,786个单细胞转录组的分析，发现该激动剂能够减轻MASH引起的肝细胞丢失和肝星状细胞的增殖。我们发现了一种代谢功能较强的肝细胞亚群（HEP1），这类细胞具有较高的解毒基因表达水平（如Cyp3a25、Slco1b2），并且与胆酸和脂肪酸代谢途径密切相关；在MASH状态下这类细胞的数量有所减少，但经过治疗后又有所恢复。在分子层面，该激动剂可降低促纤维化基因网络的表达——包括主要在肝星状细胞中表达的细胞外基质成分（如Col1a1、Col3a1），以及与肝细胞中PI3K-Akt信号通路和整合素黏附通路相关的基因。同时，该激动剂还能减弱库普弗细胞中与DNA修复、细胞骨架结构以及应激反应通路相关的基因表达。一项重要的新发现是，在MASH状态下，具有肝保护作用的Major Urinary Protein（MUP）家族基因在所有细胞类型中均出现同步下调，而THR-β激动剂能够在转录和蛋白质水平上显著恢复这些基因的功能。我们的研究揭示了THR-β激动剂恢复肝脏生态系统稳态的潜在多方面机制：通过拯救这种代谢功能较强的肝细胞亚群来抑制促纤维化基因的表达，调节巨噬细胞的活化作用，并将MUP/Lipocalin家族视为值得进一步研究的潜在保护机制，从而为治疗干预提供了新的分子靶点。