《Nature》：Biomarkers of nivolumab benefit in resectable non-small cell lung cancer
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围手术期nivolumab与安慰剂相比，在CheckMate 77T研究（ClinicalTrials.gov NCT04025879）中显著改善了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）1。在此，随机分组后，接受nivolumab的229
围手术期nivolumab与安慰剂相比，在CheckMate 77T研究（ClinicalTrials.gov NCT04025879）中显著改善了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）1。在此，随机分组后，接受nivolumab的229名患者中有98名，接受安慰剂的232名患者中有92名具有可评估的生物标志物（占随机患者的41%）。在98名接受nivolumab的患者中，83名（85%）在开始新辅助治疗前可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA），90名（92%）在新辅助治疗完成时可检测到。在92名接受安慰剂的患者中，75名（82%）在治疗开始时具有可检测的ctDNA，78名（85%）在治疗完成时具有。在98名接受nivolumab的患者中，76名（78%）在新辅助治疗前后均具有可检测且可评估的ctDNA，其中50名（66%）实现了术前ctDNA清除，50名中的25名（50%）实现了病理完全缓解（pCR）。对于安慰剂组，这些数值为：92名中的64名（70%）在新辅助治疗前后具有可检测且可评估的ctDNA，64名中的24名（38%）实现了术前ctDNA清除，24名中的3名（12%）实现了pCR。此外，在nivolumab组的48名患者中有4名（8%），安慰剂组的44名中有9名（20%）在术后、辅助治疗开始前为分子残留病灶（MRD）阴性，但在辅助治疗期间转为阳性；所有患者均出现疾病复发。在具有KEAP1、STK11、CDKN2A和/或SMARCA4驱动基因中任何一个或共突变的患者中，nivolumab组（n=60）相比安慰剂组（n=45）的EFS似乎延长（风险比，0.48；95%置信区间，0.28–0.83）。在利用生物标志物可评估患者训练的机器学习模型中，EFS延长的顶级预测因素包括术前ctDNA清除、非N2 NSCLC、pCR、鳞状肿瘤组织学和nivolumab治疗。这些发现为可切除NSCLC中围手术期nivolumab的疗效预测标志物提供了见解。
**研究背景、问题与目的**
可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略已从单纯手术转向围手术期免疫治疗。基于III期CheckMate 816研究的结果，新辅助nivolumab联合铂类双药化疗已成为标准方案。随后，III期CheckMate 77T研究进一步证实，围手术期nivolumab（术前联合化疗，术后单药）相比安慰剂显著改善无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）率。然而，在临床实践中，部分患者（如携带特定驱动基因改变者、循环肿瘤DNA（ctDNA）持续阳性者或未达pCR者）预后较差，标准治疗获益有限。目前，针对围手术期nivolumab的疗效预测标志物尚不明确，尤其是在ctDNA动力学、分子残留病灶（MRD）及肿瘤基因组改变方面。因此，研究人员通过CheckMate 77T研究的探索性分析，旨在识别可能预测围手术期nivolumab疗效的生物标志物，并评估其在不同患者亚组中的临床价值。该研究发表在《Nature》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用肿瘤知情（tumour-informed）个性化ctDNA检测面板（Invitae Personalized Cancer Monitoring assay），结合全外显子测序（WES）对配对肿瘤组织与血液样本进行分析。ctDNA清除定义为从新辅助治疗前可检测状态转为新辅助治疗完成时不可检测；MRD状态基于术后ctDNA检测。肿瘤基因组改变通过WES评估，重点关注KRAS、KEAP1、STK11、SMARCA4、TP53及CDKN2A基因。机器学习模型采用随机生存森林（random survival forest），利用80%生物标志物可评估患者的数据训练，剩余20%用于测试，以评估临床及基因组标志物与EFS的关联。样本队列来源于CheckMate 77T研究（全球19个国家95个学术中心），共190名生物标志物可评估患者。
**研究结果**
**ctDNA动力学与pCR状态**
在新辅助治疗前后均具有可评估ctDNA的患者中，nivolumab组66%（50/76）实现术前ctDNA清除，显著高于安慰剂组的38%（24/64）。在ctDNA清除的患者中，nivolumab组50%（25/50）达到pCR，而安慰剂组为12%（3/24）；在无ctDNA清除的患者中，nivolumab组0%（0/25）有pCR，安慰剂组为2%（1/40）。ctDNA清除与pCR的高阳性预测值（50% vs 12%）和阴性预测值（100% vs 98%）表明二者密切相关。此外，nivolumab组在辅助治疗期间出现MRD阳性的比例较低（8% vs 20%），且所有MRD转阳患者均复发。
**EFS与ctDNA动力学及pCR状态**
在生物标志物可评估患者中，nivolumab对比安慰剂的中位EFS为40.1个月 vs 15.8个月（HR=0.65，95% CI 0.43–0.98）。术前可检测ctDNA的患者中，nivolumab组的EFS获益更显著（HR=0.58，95% CI 0.37–0.92）。在ctDNA清除且pCR的nivolumab组患者中，EFS显著优于无ctDNA清除或无pCR的患者。术后MRD阴性患者中，nivolumab组EFS的HR为0.75（95% CI 0.40–1.42）。所有13名术后MRD阴性但在辅助治疗期间转阳的患者均出现疾病复发。
**肿瘤基因组改变分析**
在KEAP1、STK11、CDKN2A和/或SMARCA4基因中具有单突变或共突变的患者中，nivolumab组的EFS优于安慰剂组（HR=0.48，95% CI 0.28–0.83），而无这些基因改变的患者中EFS获益不显著（HR=0.90，95% CI 0.48–1.69）。在TP53突变但无KEAP1或STK11共突变的患者中，nivolumab同样显示EFS获益（HR=0.55，95% CI 0.32–0.95）。肿瘤突变负荷（TMB）高低亚组中，nivolumab的EFS获益相似（HR分别为0.65和0.62）。
**预测建模**
随机生存森林模型显示，在全部生物标志物可评估患者中，最有效的EFS预测因素依次为：术前ctDNA清除、非N2分期、pCR、鳞状组织学和nivolumab治疗。在仅接受nivolumab的患者中，预测因素排序为：pCR、高TMB、高肿瘤PD-L1表达、非N2分期和术前ctDNA清除。模型在训练集的一致性指数（Harrell’s C-index）为0.79，测试集为0.65。
**临床结局**
中位随访41.0个月时，nivolumab组对比安慰剂组的EFS持续获益（HR=0.61，95% CI 0.46–0.80），30个月EFS率分别为61%和43%。总生存期（OS）数据尚不成熟，但肺癌特异性生存期显示nivolumab组更优（HR=0.60，95% CI 0.40–0.89）。安全性结果与既往报道一致，无新信号。
**讨论与结论**
围手术期nivolumab在可切除NSCLC中持续显示临床获益，尤其在ctDNA清除和pCR患者中。ctDNA清除与pCR的联合评估可能为风险分层提供更精细的框架。尽管基因组改变（如KEAP1、STK11等）通常与不良预后相关，但nivolumab在这些患者中仍显示EFS改善，提示其可能克服部分化疗耐药机制。机器学习模型提示，临床和病理因素（如淋巴结状态、ctDNA清除、pCR）比相对罕见的基因组标志物更具预测价值。研究结论：CheckMate 77T研究支持围手术期nivolumab作为可切除NSCLC的有效治疗选择，且ctDNA动力学和pCR状态是重要的疗效预测标志物，基因组改变虽不排除获益，但需进一步验证。
