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目前，糖尿病被定义为“由胰岛素作用绝对或相对不足引起的慢性高血糖状态”，强调其作为胰岛素相关疾病的特征。然而，胰高血糖素（glucagon）失调也应在2型糖尿病（type 2 diabetes）的病理生理学中发挥关键作用。长期以来，胰高血糖素在2型糖尿病中的病
目前，糖尿病被定义为“由胰岛素作用绝对或相对不足引起的慢性高血糖状态”，强调其作为胰岛素相关疾病的特征。然而，胰高血糖素（glucagon）失调也应在2型糖尿病（type 2 diabetes）的病理生理学中发挥关键作用。长期以来，胰高血糖素在2型糖尿病中的病理生理学相关性一直不确定，主要是由于缺乏可靠的测定血浆胰高血糖素浓度的方法。研究人员最近开发了一种高精度的胰高血糖素夹心酶联免疫吸附测定法（sandwich enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA），证明了其在表征2型糖尿病患者中的实用性及其在近期临床应用的潜力。与此同时，胰高血糖素已成为一个有前景的治疗靶点。尽管胰高血糖素受体拮抗剂（glucagon receptor antagonists）能产生强效的降糖作用且不增加低血糖风险，但由于副作用（包括体重增加和肝脂肪变性恶化），其临床开发尚未进展到3期试验。相比之下，研究人员证明α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（α-methyl D-glucopyranoside, αMG），一种内源性胰高血糖素促分泌剂，可降低肥胖糖尿病小鼠模型的体重并改善肝脂肪变性和葡萄糖不耐受。此外，双胰高血糖素/胰高血糖素样肽-1（glucagon/glucagon-like peptide 1, GLP-1）受体激动剂和三胰高血糖素/GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）受体激动剂目前正在进行用于治疗肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的3期临床试验。综上所述，胰高血糖素在代谢疾病的病理生理学、诊断和治疗中发挥着关键作用。
**INTRODUCTION**
胰高血糖素（glucagon）于1923年被发现，是一种升高血糖的物质。在糖尿病中，胰高血糖素被视为胰岛素（insulin）的拮抗激素，其作用次于胰岛素。然而，随着二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂作为抗糖尿病药物被引入，这些药物不仅能刺激胰岛素分泌，还能抑制胰高血糖素分泌，从而增加了对胰高血糖素的兴趣。此外，在缺乏胰腺α细胞或胰高血糖素受体（glucagon receptor）的小鼠中，即使链脲佐菌素诱导破坏胰腺β细胞，血糖水平也几乎不升高，这突显了胰高血糖素在血糖调节中的重要性。然而，由于缺乏可靠的血浆胰高血糖素浓度测定方法，胰高血糖素研究进展较胰岛素研究缓慢。因此，对于胰高血糖素异常在2型糖尿病（type 2 diabetes）病理生理学中的作用尚未达成共识，且血浆胰高血糖素测定在常规临床实践中很少进行。本文概述了传统胰高血糖素测定方法的局限性及近期应对这些挑战的进展，包括研究团队开发的高精度胰高血糖素夹心酶联免疫吸附测定法（sandwich enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）。同时，讨论了使用该测定法测得的血浆胰高血糖素浓度作为诊断2型糖尿病病理生理学生物标志物（biomarker）的潜力，以及新兴的针对代谢疾病（包括肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD））的胰高血糖素靶向疗法，并结合研究团队关于α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（αMG）的最新发现。
**HISTORY OF GLUCAGON: INSULIN'S LONG-STANDING SUPPORTING ACTOR**
1921年，Banting博士及其研究生Best首次在犬胰腺提取物中发现胰岛素。次年，胰岛素被用于一名14岁1型糖尿病（type 1 diabetes）患者，显示出显著疗效。1923年，Banting博士因这一发现获得诺贝尔生理学或医学奖。同年，Kimball博士和Murlin博士在粗制胰岛素制剂中发现了一种升高血糖的物质，并将其命名为“glucagon”。随后，1953年确定了胰岛素（insulin）的51个氨基酸序列，1957年确定了胰高血糖素（glucagon）的29个氨基酸序列。1959年，胰岛素和胰高血糖素的放射免疫测定法（radioimmunoassay）几乎同时被开发，标志着两种激素广泛研究的开始。然而，在随后半个世纪的糖尿病研究中，胰岛素始终是主要焦点，而胰高血糖素相对较少受到关注。这种不平衡主要归因于长期缺乏准确测定血浆胰高血糖素浓度的方法。
**FACTORS RESPONSIBLE FOR THE RENEWED INTEREST IN GLUCAGON**
从临床角度看，随着DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂等抗糖尿病药物的引入，这些药物不仅能刺激胰岛素分泌，还能抑制胰高血糖素分泌，从而增加了对胰高血糖素的兴趣。在基础医学研究领域，胰腺α细胞缺乏或胰高血糖素受体缺乏的小鼠在链脲佐菌素破坏胰腺β细胞（从而消除胰岛素分泌）后，血糖水平几乎不升高，这一发现证实了胰高血糖素在血糖调节中的关键作用。
**LIMITATIONS OF GLUCAGON MEASUREMENT AND THEIR SOLUTIONS**
与胰岛素不同，胰高血糖素属于一个相关肽家族，包括胃泌酸调节素（glicentin）和胃泌酸调节素（oxyntomodulin），这些肽与胰高血糖素共享氨基酸序列。因此，与这些肽的交叉反应性（cross-reactivity）是基于抗体的胰高血糖素免疫测定法的重大挑战。为避免抗体交叉反应，研究团队开发了一种无需抗体的液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）方法测定胰高血糖素。然而，LC–MS/MS方法不适合高通量分析，因此未被常规临床检测采用。与此同时，瑞典公司Mercodia开发了一种夹心ELISA（sandwich ELISA），使用两种分别针对胰高血糖素两端的抗体，随后在全球范围内使用。然而，该测定法仍与胰高血糖素相关激素（如胃泌酸调节素）存在百分之几的交叉反应性。因此，对于接受胃切除术的患者，其血浆胃泌酸调节素水平常升高，准确测定血浆胰高血糖素浓度具有挑战性。此外，临床研究显示，约30%的糖耐量受损（impaired glucose tolerance）患者血浆胃泌酸调节素水平显著升高，尽管无胃手术史。为克服这些局限性，研究团队最近开发了一种使用单克隆抗体（monoclonal antibody）的夹心ELISA，具有更高的特异性和灵敏度。该测定法与胰高血糖素相关肽（包括胃泌酸调节素和胃泌酸调节素）的交叉反应性可忽略不计，且与LC–MS/MS测定的相关性显著高于Mercodia夹心ELISA。因此，这种新型胰高血糖素夹心ELISA能够准确测定所有2型糖尿病患者的血浆胰高血糖素浓度。基于这些发现，2026年日本常规临床实践中的血浆胰高血糖素标准测定法已从Mercodia夹心ELISA更换为研究团队新开发的夹心ELISA。
**CHALLENGING CONVENTIONAL VIEWS OF GLUCAGON**
传统上，胰高血糖素被视为一种升高血糖的激素，许多医生主要将其视为加重高血糖（hyperglycemia）的糖异生（gluconeogenesis）促进剂。然而，胰高血糖素具有广泛的生理和药理作用，其中许多对肥胖和糖尿病有益。例如，胰高血糖素抑制食欲和胃肠蠕动，从而促进体重减轻。它还刺激脂肪分解（lipolysis）和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation），同时增加肝脏能量消耗，从而改善肝脂肪变性（hepatic steatosis）。推进胰高血糖素研究及其临床应用需要超越传统观点，认识到其多样化的生理和药理作用。
**GLUCAGON AS A BIOMARKER OF TYPE 2 DIABETES PATHOPHYSIOLOGY**
2型糖尿病患者的临床评估依赖于胰岛素分泌能力和胰岛素抵抗（insulin resistance）的评估；因此，胰岛素仍是唯一用于表征个体患者病理生理状态的生物标志物。研究团队正在探索使用上述夹心ELISA测得的血浆胰高血糖素浓度作为第二个生物标志物，以补充胰岛素。近期临床研究对2型糖尿病患者在口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test）期间测定了血浆胰岛素和胰高血糖素浓度。研究发现，在低胰岛素抵抗患者中，胰岛素分泌能力是糖耐量（glucose tolerance）的主要决定因素；而在高胰岛素抵抗患者中，胰高血糖素分泌的抑制不足是主要决定因素。这表明，传统上简单归类为胰岛素抵抗的病理状态可能也涉及胰高血糖素分泌失调。通过临床评估中区分这些病理生理异常，研究团队旨在根据基础病理生理学更精确地对2型糖尿病患者进行分类，最终促进针对个体患者病理生理特征的个性化医疗（personalized medicine）的发展。
**THERAPEUTIC POTENTIAL OF ENDOGENOUS GLUCAGON STIMULATION IN OBESITY AND HEPATIC STEATOSIS**
GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的抗肥胖和抗糖尿病作用最近引起了广泛关注，而胰高血糖素现在也被认为具有类似特性。研究团队此前报道，钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）在分泌胰高血糖素的胰腺α细胞中表达，且在肥胖/糖尿病小鼠模型和2型糖尿病患者中表达增加。有趣的是，α细胞中SGLT1的表达水平远高于β细胞、δ细胞或胰腺外分泌细胞。此外，用α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（αMG）（一种SGLT1底物和非代谢性葡萄糖类似物）处理α细胞，可通过Ca
2+内流刺激胰高血糖素分泌。随后，研究团队证明，在肥胖/糖尿病小鼠模型中，单次给予αMG通过刺激胰高血糖素分泌短暂升高血糖，但每日给药2周后，体重显著减轻，伴随食物摄入减少和能量消耗增加。此外，该2周治疗显著改善了这些小鼠的肝脂肪变性、胰岛素抵抗和糖耐量异常。这些αMG诱导的代谢改善被米格列净（mizagliflozin）（一种选择性SGLT1抑制剂）预处理完全消除，表明这些效应由SGLT1介导。此外，αMG对肝脂肪变性的有益效应在肝脏特异性胰高血糖素受体敲除小鼠中消失，表明该效应依赖于肝脏胰高血糖素信号传导。
**THERAPEUTIC POTENTIAL OF GLUCAGON RECEPTOR AGONISM IN OBESITY AND HEPATIC STEATOSIS**
近期发现表明，胰高血糖素诱导的肝细胞脂肪分解对线粒体β-氧化（mitochondrial β-oxidation）和糖异生至关重要，从而阐明了胰高血糖素对肝脂肪变性有益效应的机制。因此，胰高血糖素受体激动剂（glucagon receptor agonist）正在被开发用于治疗肝脂肪变性和肥胖。然而，由于胰高血糖素刺激肝脏葡萄糖产生并升高血糖，这些药物被开发为胰高血糖素和GLP-1受体的双激动剂（dual agonist），而非单一胰高血糖素受体激动剂。2009年，胰高血糖素/GLP-1双激动剂被报道在肥胖小鼠模型中通过减少食物摄入和增加能量消耗来降低体重，从而改善糖耐量。这些有前景的临床前发现推动了后续临床研究。在2期试验中，胰高血糖素/GLP-1双激动剂survodutide在降低体重和HbA1c水平方面优于GLP-1受体激动剂semaglutide（1.0 mg）。类似地，胰高血糖素/GLP-1双激动剂cotadutide和mazdutide在改善体重和HbA1c方面分别优于GLP-1受体激动剂liraglutide（1.8 mg）和dulaglutide（1.5 mg）。在这些试验中，恶心、呕吐等胃肠道不良事件通常较轻微，与常规GLP-1受体激动剂报告的结果一致。值得注意的是，胰高血糖素受体在肝细胞中高表达，使胰高血糖素能促进脂肪分解并抑制脂肪生成，从而改善肝脂肪变性。一项针对MASLD/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）患者的2期临床试验显示，基于肝活检分析，治疗组62%的患者出现组织学改善，而安慰剂组为14%。三激动剂（triagonist）的临床试验结果也显示，肥胖和2型糖尿病患者体重显著减轻，糖耐量改善。重要的是，三激动剂实现的体重减轻效果超过GLP-1/GIP双激动剂。因此，加入胰高血糖素激动作用可能对抗“能量消耗适应性降低”（即在体重减轻期间通常发生且阻碍长期减重的现象），从而提高肥胖治疗的疗效。然而，三激动剂与胰高血糖素/GLP-1双激动剂之间的比较研究尚未进行，且其副作用（如胃肠道症状）的数据仍缺乏。这些双激动剂和三激动剂的临床应用需要根据肥胖和糖尿病患者的个体临床特征选择适当的药物。在此背景下，血浆胰高血糖素浓度可能作为患者分层和治疗选择的新型诊断标志物。研究团队预测，新开发的夹心ELISA将有助于这一方法。
**CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES**
近年来，胰高血糖素/GLP-1双激动剂和胰高血糖素/GLP-1/GIP三激动剂的3期临床试验结果相继报道。尽管这些药物可能在未来几年内进入临床实践，但更好地理解胰高血糖素受体激动作用以及选择合适的患者对于实现肥胖和2型糖尿病的个性化医疗至关重要。最后，胰高血糖素受体激动作用具有两大优势。首先，由于胰高血糖素受体在肝脏中高表达，胰高血糖素受体激动剂有望直接改善肝脂肪变性。相比之下，GLP-1和GIP受体不在肝细胞中表达，因此不预期产生直接的肝脏效应。其次，胰高血糖素除了抑制食欲外，还能促进能量消耗，从而对抗与代谢适应（即与单纯食欲抑制相关的现象）相关的静息代谢率下降，从而促进更大的体重减轻。相比之下，GLP-1受体激动剂抑制食欲但不增加能量消耗。
