综述：将氧化还原调控与癌症免疫治疗相结合：多酚纳米载体的挑战

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Coupling redox regulation with Cancer immunotherapy: The challenge of polyphenol Nanocarriers

　　

癌症进展与肿瘤微环境（TME）内失调的氧化还原稳态密切相关，其中活性氧和活性氮（ROS/RNS）影响肿瘤存活、免疫逃逸和治疗耐药性。虽然生理性氧化还原信号支持抗肿瘤免疫，但持续性氧化应激会促进免疫抑制并限制免疫疗法的疗效，因此氧化还原调节成为一种有吸引力的治疗策略。天然多酚因其抗氧化、抗炎和免疫调节特性，已成为有前景的氧化还原调节剂。除了清除活性物种外，它们还调节参与免疫激活、代谢重编程、铁死亡和肿瘤-免疫相互作用的通路。然而，其临床应用受到生物利用度差、代谢迅速和肿瘤蓄积有限的阻碍。基于纳米技术的递送系统，包括脂质体、聚合物纳米颗粒、金属基纳米平台、仿生囊泡和刺激响应性载体，已被开发用于克服这些限制。这些平台增强了多酚的稳定性、靶向递送和控释能力，同时实现了与免疫治疗的协同作用。重要的是，它们可以作为可编程的氧化还原免疫调节系统，能够重塑TME、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进铁死亡，并激活先天性和适应性免疫反应。本综述讨论了氧化还原调控与肿瘤免疫之间的相互作用，审视了多酚的免疫调节机制，并强调了基于纳米载体的递送策略的最新进展。还考虑了与生物异质性、生物标志物开发、制造可扩展性、监管审批和临床转化相关的挑战，以及基于多酚纳米技术的精准氧化还原医学的未来前景。

论文主体部分围绕氧化还原调控与癌症免疫治疗的关系，以及多酚纳米载体在该领域的应用展开。首先，在引言部分，研究人员指出癌症进展与肿瘤微环境（TME）中的氧化还原稳态失调密切相关，其中活性氧（ROS）和活性氮（RNS）影响肿瘤存活、免疫逃逸和治疗耐药性。生理性氧化还原信号支持抗肿瘤免疫，但持续性氧化应激促进免疫抑制，限制了免疫疗法疗效。天然多酚因其抗氧化、抗炎和免疫调节特性成为有前景的氧化还原调节剂，但其临床应用受限于生物利用度差、代谢迅速和肿瘤蓄积不足。基于纳米技术的递送系统，包括脂质体、聚合物纳米颗粒、金属基纳米平台、仿生囊泡和刺激响应性载体，可增强多酚的稳定性、靶向递送和控释，并实现与免疫治疗的协同作用。

在第二节“氧化还原稳态作为肿瘤免疫的核心调节因子”中，研究人员详细阐述了TME中氧化还原稳态的调节作用。氧化还原重编程是TME的特征之一，肿瘤细胞通过加速增殖、致癌信号、线粒体异常和缺氧产生持续性氧化应激，同时激活以谷胱甘肽（GSH）、硫氧还蛋白（TRX）、超氧化物歧化酶（SODs）和转录因子NRF2为核心的抗氧化防御系统，维持恶性生长所需的氧化还原平衡。氧化应激的来源包括线粒体ROS（mROS）、NADPH氧化酶（NOX）衍生的氧化剂、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）介导的RNS以及脂质过氧化产物。mROS通过激活PI3K/AKT、MAPK、NF-κB和HIF-1α等信号通路促进肿瘤进展，同时影响免疫细胞功能。NOX酶（尤其是NOX1、NOX2和NOX4）在肿瘤细胞和基质细胞中过表达，其产生的ROS促进肿瘤生长和免疫抑制。iNOS产生的一氧化氮（NO）与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），加剧免疫逃逸。脂质过氧化产物如丙二醛和4-羟基壬烯醛作为生物活性信号分子，影响细胞存活和免疫反应，过量积累可触发铁死亡。这些氧化应激途径相互关联，构成复杂的氧化还原网络。

在讨论氧化还原对先天免疫的调节时，研究人员指出先天免疫细胞对氧化信号高度敏感。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在TME中倾向于极化为M2样表型，促进免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）通过过量产生ROS和RNS（尤其是ONOO^?）抑制CD8⁺ T细胞活化。树突状细胞（DC）的抗原加工和呈递功能也受氧化还原失衡影响。对于T细胞功能障碍，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对氧化应激尤为敏感，慢性ROS暴露导致线粒体去极化、ATP耗竭、细胞因子产生受损和耗竭。PD-1信号进一步加剧代谢重编程和氧化功能障碍。调节性T细胞（Tregs）因抗氧化能力增强而对氧化应激相对耐受，从而在TME中存活并加强免疫抑制。氧化还原信号还驱动免疫逃逸，通过上调PD-L1表达、促进HIF-1α稳定和招募免疫抑制细胞群。在现有免疫治疗中，氧化应激是免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的关键因素，影响CAR-T细胞疗法的持久性，并调节癌症疫苗的免疫反应。此外，氧化应激与cGAS-STING轴和铁死亡-免疫相互作用的关联成为新兴研究热点。

第三节“多酚作为肿瘤免疫调节剂”中，研究人员介绍了六种代表性多酚的免疫调节作用。绿原酸（CHA）通过驱动TAMs从M2向M1表型极化、下调IFN-γ诱导的PD-L1表达，并增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润。姜黄素（CUR）通过抑制STAT3和AKT信号下调PD-L1，减少MDSCs积累，促进M2巨噬细胞向M1极化，并恢复CD8⁺ T细胞增殖。槲皮素（QRC）通过阻断IL-6/JAK2/STAT3信号减少Tregs积累，直接结合PD-1/PD-L1界面恢复T细胞功能，并下调NF-κB和JAK/STAT通路降低慢性炎症因子。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、限制MDSCs和Tregs存活、抑制肿瘤代谢通路（如有氧糖酵解和脂肪酸合成），并增强CTLA-4检查点阻断免疫治疗。没食子酸（GA）通过诱导凋亡和铁死亡、促进Foxp3降解干扰Tregs介导的免疫逃逸，并增强CD8⁺ T细胞杀伤功能。单宁酸（TA）通过将TAMs极化为M1表型、阻断TGF-β驱动的免疫逃逸、诱导ICD，并下调VEGF、COX-2、MMP-2/-9和TGF-β等促血管生成和免疫抑制因子。

第四节“用于癌症免疫治疗中多酚递送的纳米颗粒”详细介绍了多种纳米平台。在递送多酚作为免疫调节剂方面，CHA基纳米药物从脂质载体（如自微乳化给药系统SMEDDS和PEG化脂质体）发展到活性靶向系统（如甘露糖化脂质体靶向CD206⁺ TAMs），以及碳量子点（CQDs）作为多功能纳米酶诱导铁死亡和免疫细胞招募。CUR基纳米平台从早期恢复免疫稳态的纳米乳剂和PLGA纳米颗粒，发展到主动靶向和刺激响应性系统（如叶酸受体靶向脂质体、ROS响应性纳米颗粒），以及诱导ICD的先进平台（如pH响应性胶束、仿生纳米囊泡）。QRC、EGCG、GA和TA的纳米系统也展示了类似的免疫调节潜力。

在多酚与免疫治疗药物联合治疗方面，最广泛的策略是将免疫检查点阻断与TME重塑结合，如CUR和抗PD-1抗体共递送的双pH响应性纳米胶束，或唾液酸（SA）修饰的脂质体负载CHA实现TAMs重编程。另一策略通过多酚介导的ICD增强抗原呈递，如白蛋白包被的TA-铁纳米胶囊负载卡非佐米（CFZ）捕获DAMPs，或基质金属蛋白酶响应性HA-PLGLAG-dEGCG纳米颗粒结合EGCG介导的铁死亡和双特异性抗体。多酚还整合到多功能光免疫治疗纳米平台中，如可注射水凝胶结合光热疗法（PTT）和IDO抑制。此外，多酚在纳米疫苗策略中发挥作用，如EGCG基涂层用于全肿瘤细胞疫苗，或没食子酰化纳米疫苗促进CD8⁺ T细胞活性。

金属-多酚纳米平台利用金属离子与多酚的配位化学构建多功能平台。主要设计原则包括结合ICD与抗原呈递（如QRC-Fe²⁺纳米颗粒结合PTT），激活铜死亡和焦亡（如GA-Cu纳米助推器），以及抑制肿瘤免疫逃逸和代谢重编程（如QRC负载硒纳米颗粒抑制PD-1/PD-L1通路）。刺激响应性激活（如超声激活的免疫声纳纳米颗粒、GSH响应性MnO₂系统）和仿生递送策略（如PD-1表达T细胞膜包被的QRC-铁纳米颗粒）进一步提高了肿瘤选择性和免疫激活效果。

在多酚与细胞毒性药物联合治疗方面，阿霉素（DOX）是最广泛研究的化疗伙伴。设计策略包括重塑免疫抑制TME（如KC26-LIP平台通过QRC抑制乳酸积累）、细胞内细胞器靶向和氧化还原放大（如MMP-2响应性纳米囊泡共递送EGCG和DOX）、金属基纳米结构（如MnO₂包被的纳米平台激活cGAS-STING），以及外部触发ROS产生和光热激活（如压电平台共递送DOX和EGCG）。紫杉烷类（PTX、DTX）和吉西他滨（GEM）的联合治疗也展示了类似策略，如GA修饰的氧化石墨烯（GO）纳米复合材料结合PTT和PTX，或HA功能化UCST响应性聚合纳米药物。铂类药物（如奥沙利铂OXA、顺铂CisPt）的联合治疗通过激活cGAS-STING通路、改善肿瘤穿透和选择性调节转移性免疫生态位实现协同免疫激活。核苷类似物和米托蒽醌（MTX）的联合治疗则整合了化疗、铁死亡、疫苗接种和免疫激活。

在多酚与基因材料联合治疗方面，设计策略包括多酚介导的ICD与核酸递送结合（如CUR/miR155核壳纳米颗粒），直接靶向T细胞耗竭（如氟化EGCG纳米载体递送siTOX），以及重塑肿瘤血管和基质屏障（如缺氧响应性脂质体生物纳米反应器递送siVEGF）。局部基因递送（如热敏水凝胶整合siBACH1和p53激活剂）也展示了潜力。

在第五节的“关键分析和未来展望”中，研究人员指出尽管多酚基纳米药物在临床前研究中显示出巨大潜力，但临床转化仍面临挑战。制造可扩展性、批次间重现性、监管障碍、多酚固有稳定性、长期安全性以及生物屏障（如蛋白冠形成）是主要瓶颈。患者异质性、肿瘤异质性和缺乏预测性体外模型也限制了转化。未来方向包括生物标志物指导的治疗策略、精准免疫代谢、人工智能和计算建模，以及精准氧化还原医学的发展。需要定义支持有效抗肿瘤免疫的最佳氧化还原窗口，并开发实时氧化还原生物标志物。