综述：过氧亚硝酸盐：阿尔茨海默病的潜在治疗靶点

《Ageing Research Reviews》：Peroxynitrite: A Potential Therapeutic Target for Alzheimer's Disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）的发病机制涉及多种病理过程，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、异常的tau蛋白修饰、氧化应激以及神经炎症。这些因素之间的分子相互作用机制仍有待进一步阐明。过氧亚硝酸根（ONOO?）是一种强效的氧化和硝化活性氮物种，由一氧化氮与超氧阴离子快速反应生成。它可引发蛋白质硝化、脂质过氧化以及线粒体损伤，从而促进AD的多种病理变化。本综述介绍了ONOO?的物理化学性质及生物学行为，总结了荧光探针和电化学传感器等检测技术的最新进展。重点探讨了ONOO?在AD病理网络中的作用，以及它与Aβ沉积、tau蛋白病变、神经炎症和血脑屏障破坏之间的关联。此外，本文还研究了针对ONOO?的干预策略的治疗潜力，旨在为了解阿尔茨海默病中多种病理途径之间的相互作用提供新的见解。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征为认知能力逐渐下降、记忆功能受损以及行为改变（Scheltens等人，2016年）。近年来，关于AD发病机制、诊断生物标志物以及治疗策略的研究取得了显著进展。然而，现有的研究框架在临床应用方面仍存在诸多局限性（Cummings，2008年）。根据世界卫生组织的数据以及现有流行病学统计，全球痴呆症患者数量已超过5520万。到2050年，这一数字预计将上升至1.39亿，其中AD约占所有病例的60%–70%（世界卫生组织）。

在常规临床实践中，计算机断层扫描和磁共振成像等结构性神经影像技术是常用的辅助工具。它们有助于判断大脑萎缩的模式，排除其他结构性疾病，并帮助区分AD与其他认知障碍（Bonifacio和Zamboni，2016年）。检测技术的进步使得正电子发射断层扫描分子成像以及脑脊液生物标志物检测得以广泛应用，用于评估与AD相关的病理变化（Li等人，2024年；Shaw等人，2018年）。尤其是那些能够反映β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白病变的生物标志物，为AD的病理特征分析、早期诊断以及疾病分期提供了有力支持（Jack等人，2024年）。Aβ沉积、异常的tau蛋白修饰、氧化应激以及神经炎症从不同角度诠释了AD的发病机制。然而，目前还没有一种单一的病理模型能够完全解释该疾病的复杂临床和病理特征。这些过程之间的分子联系也尚未完全明确。因此，找出能够连接多种病理级联反应的分子节点，有助于我们更深入地理解AD的病理网络及其进展机制。

过氧亚硝酸根（ONOO?）是一种强效的氧化和硝化活性氮物种，由一氧化氮（NO）与超氧阴离子（O?•?）快速反应生成（Koppenol等人，1992年）。ONOO?可引发蛋白质硝化、脂质过氧化、DNA损伤以及线粒体功能障碍。此外，它还与AD的多种病理过程有关，包括神经炎症、Aβ沉积、异常的tau蛋白修饰以及血管功能障碍（Trujillo等人，2008年）。尽管ONOO?的半衰期较短，且难以直接在体内进行定量测定，但近年来开发的活性荧光探针技术使得人们能够研究其动态变化及空间分布情况（Wang等人，2022年）。值得注意的是，双通道双光子荧光探针能够同时显示ONOO?信号和Aβ斑块，便于分析其在AD模型中的空间关联。这类工具为研究ONOO?与Aβ病变之间的潜在联系提供了直接的视觉证据（Xie等人，2021年）。因此，ONOO?以及由其引发的硝化损伤，可能成为理解AD中多种病理过程之间相互关联的关键切入点。

本综述概述了AD的发病机制，并总结了ONOO?的产生、清除过程及其病理作用。同时，本文还探讨了ONOO?与Aβ/tau蛋白病变以及氧化/硝化应激之间的关联，旨在重新评估ONOO?在AD发病机制中的作用。

章节节选

AD的经典病理模型

关于AD的经典病理学认识源于Alois Alzheimer在1906年对一名患者脑组织的观察，他发现了老年斑和神经纤维缠结（NFTs）（Maurer等人，1997年）。后续研究表明，老年斑主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积构成，而NFTs则主要是由异常修饰并聚集的tau蛋白组成。基于这些发现，关于AD发病机制的各种假说逐渐涌现，

过氧亚硝酸根的生物学基础

ONOO?是一种寿命短暂的活性氮物种，由一氧化氮自由基（•NO）与O?•?通过受扩散控制的反应生成。在生理条件下，ONOO?的活性及生物学效应会受到局部因素的影响，比如pH值、二氧化碳（CO?）、含硫分子以及金属蛋白等。ONOO?与其质子化形式过氧亚硝酸存在平衡状态。当pH值降低时，过氧亚硝酸（ONOOH）的比例会增加，这可能

过氧亚硝酸根在AD中的作用

虽然ONOO?的半衰期很短，但它可以通过氧化和硝化反应改变蛋白质、脂质以及核酸的结构，从而导致线粒体功能障碍和细胞损伤（Beckman等人，1990年）。在AD的病理环境中，过量的ONOO?会产生进一步削弱机体抗氧化防御的能力，并促使活性氧/活性氮的积累，进而引发持续且加重的氧化/硝化应激反应（Uttara等人，2009年）。这一过程不仅会导致神经元衰老，

过氧亚硝酸根清除剂的治疗探索

目前针对AD的治疗策略主要集中在延缓疾病进展、改变疾病发展进程以及提升患者的生活质量方面（Wu和Fuh，2025年）。本节将探讨利用ONOO?清除剂干预AD的潜在价值及存在的局限性。

结论

ONOO?是在氧化/硝化应激过程中产生的重要活性氮物种，它可能通过蛋白质硝化、线粒体功能损害以及炎症反应的放大作用，将Aβ沉积、tau蛋白病变、突触功能障碍以及血脑屏障破坏联系在一起。尽管其半衰期较短且在体内难以准确定量，但荧光探针技术和硝化蛋白质组学的进步提升了人们对ONOO?的检测能力及其作用机制的理解。未来的研究

未引用参考文献

（世界卫生组织。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

刘伟珍|廖正基|朱天璐|Lim Vuanghao|Ooi Jer-ping|牛倩倩

马来西亚槟城科学大学阿都拉赫曼·艾哈迈德·巴达维癌症中心，马来西亚13200