综述：胸腺再生在对抗免疫衰老中的作用：机制、策略与未来展望

《Ageing Research Reviews》：Thymus Regeneration in Countering Immunosenescence: Mechanisms, Strategies and Future Perspectives

　　摘要：免疫衰老是指随着年龄增长免疫系统功能逐渐下降的现象，其中胸腺萎缩被视为这一过程的主要驱动因素。作为T细胞发育的核心器官，胸腺从青春期开始逐渐萎缩，导致初始T细胞生成量显著减少，T细胞受体多样性也大幅降低。这种衰退削弱了免疫系统对抗新抗原的有效反应能力，同时还会引发慢性低度炎症，即所谓“炎症老化”。胸腺的结构与功能恶化不仅会直接损害适应性免疫，还会与全身性衰老形成双向相互作用，进而形成自我强化的恶性循环。因此，逆转胸腺萎缩并实现胸腺再生是恢复免疫稳态、延缓免疫衰老乃至对抗衰老的关键策略。近年来，胸腺再生领域取得了显著进展，多种干预方法已被证明有效，包括调控生长激素/IGF-1轴、细胞因子疗法、mTOR抑制剂、性类固醇消除疗法、干细胞及细胞疗法、基因疗法以及组织工程学。本综述旨在系统总结这些策略的作用机制、当前研究进展、优势与局限性，此外还探讨了联合应用方法的潜在价值及未来发展方向，为胸腺再生的临床应用及抗免疫衰老干预措施的优化提供理论依据。

引言：免疫衰老指的是随着年龄增长，免疫系统的结构与功能发生的渐进性和系统性退化变化（Lian等人，2025年）。这一过程既包括适应性免疫系统应对新抗原的能力下降，也包括由于先天免疫系统持续激活而导致的持续性低度慢性炎症状态。流行病学研究显示，老年人是流感等传染病的高风险群体，其中超过90%的季节性流感死亡病例发生在65岁及以上人群中。此外，年龄增长还会导致疫苗反应性下降以及保护性抗体持久性降低，这直接反映了衰老免疫系统功能储备的减少。免疫衰老与全身性衰老密切相关，二者在恶性循环中相互促进。一方面，作为体细胞的造血干细胞会因端粒缩短、DNA损伤积累和氧化应激等因素而衰老，从而导致其再生能力和效应功能下降；另一方面，功能受损的免疫系统无法有效清除体内的衰老细胞，且产生的抗炎细胞因子不足，进而加速整体衰老进程。有研究表明，基于初始T细胞转录组特征的免疫年龄预测模型能够准确评估个体的衰老程度和疾病风险，这凸显了免疫系统在全身性衰老过程中的核心作用（Hu等人，2025年）。

从机制上看，免疫衰老主要表现为T细胞受体多样性下降、T细胞组成结构改变、免疫反应效率降低以及慢性炎症状态的存在（Hu等人，2025年；Song等人，2025年；Nikolich-?ugich，2018年；Goronzy和Weyand，2019年；Mittelbrunn和Kroemer，2021年）。研究表明，健康年轻人的外周血中初始T细胞含有约2000万种不同的TCRβ链序列，而在70至85岁的人群中这一数值则降至500万到1500万之间。多样性的丧失降低了免疫系统识别新病原体的能力。与此同时，T细胞群也发生了结构重塑，表现为初始T细胞数量减少，记忆T细胞数量增加。此外，衰老的初始T细胞还会经历表观遗传重编程，使其在活化后更倾向于分化为寿命较短的效应细胞，而非寿命较长的记忆细胞（Pu等人，2025年）。免疫反应效率也会显著下降，表现为活化后T细胞增殖能力减弱、效应分子产生延迟，以及由于维持T滤泡辅助细胞反应的能力下降而导致体液免疫功能受损（van der Heiden等人，2025年）。最后，适应性免疫功能的下降伴随着“炎症老化”现象，其特征是体内促炎细胞因子水平持续处于轻度升高状态（Baechle等人，2025年；Franceschi等人，2000年；Ferrucci和Fabbri，2018年）。这种慢性炎症环境是许多与年龄相关的慢性疾病的共同特征。除了以T细胞为主的改变外，免疫衰老还会影响先天免疫细胞，如自然杀伤细胞、单核细胞和树突状细胞，这些细胞的细胞毒性降低、细胞因子产生异常，且抗原呈递功能也受到影响（Solana等人，2012年；Hazeldine和Lord，2015年；Pawelec，2018年；Lee等人，2022年）。此外，一生中不断接触的各种抗原——包括感染源、环境抗原和自身抗原——所带来的累积负担也会导致免疫耗竭和炎症老化。这种现象通常被称为“抗原负荷”，它促使记忆T细胞逐渐向衰老表型分化，表现为CD28表达下降、CD57表达上升以及增殖能力减弱（Nikolich-?ugich，2018年；Pu等人，2025年；Pawelec，2018年）。

作为T细胞发育的核心器官，胸腺在衰老过程中对T细胞的数量、组成和功能有着重要影响。胸腺萎缩是一个多因素驱动的过程，其成因包括性激素水平变化、代谢紊乱、胸腺上皮细胞前体细胞丢失以及慢性炎症（Lynch等人，2009a年；Dixit，2010年）。导致年龄相关胸腺萎缩的机制十分复杂且相互关联。性类固醇信号，尤其是雄激素和雌激素，会通过直接与胸腺上皮细胞上的受体结合，对胸腺上皮细胞和早期胸腺细胞前体细胞产生抑制作用（Velardi等人，2014年；Taves和Ashwell，2022年）。代谢方面的变化，比如脂肪细胞向胸腺微环境的浸润，也会导致胸腺上皮细胞功能丧失以及胸腺皮质-髓质结构的破坏（Dixit，2010年）。此外，胸腺上皮细胞前体细胞池的逐渐耗竭以及胸腺内衰老细胞的积累会形成促炎环境，进一步加速胸腺萎缩进程（Yousefzadeh等人，2021年；Zhu等人，2015年）。对于维持胸腺上皮细胞功能至关重要的关键转录因子如FOXN1的表达随年龄增长而发生改变，这也起着重要作用（Kousa等人，2024年）。尽管通常认为胸腺萎缩始于青春期（George和Ritter，1996年），但也有证据表明结构上的萎缩可能更早开始，例如在儿童晚期（Steinmann等人，1985年）。从青春期开始，胸腺实质会逐渐萎缩，并被脂肪组织取代，从而导致胸腺微环境恶化，这一过程被称为胸腺萎缩。胸腺微环境的这种退化会导致新生成的胸腺输出细胞数量显著减少（Hale等人，2006年；Berzins等人，2002年），进而使外周初始T细胞储备减少。与此同时，胸腺上皮细胞比例的下降以及组织限制性抗原表达的减少可能会降低负选择效率（Griffith等人，2012年；Gavanescu等人，2008年），从而增加自身免疫的风险（Hu等人，2025年）。总之，胸腺萎缩的程度反映了免疫衰老的严重程度。图1展示了这种恶性循环：胸腺结构衰退推动全身性衰老，反之亦然。

因此，通过各种干预策略实现胸腺再生，可以通过恢复T细胞受体多样性并增加初始T细胞的生成量来改善适应性免疫功能。此外，通过增强适应性免疫，理论上还可以提高清除衰老细胞和炎症因子的能力，从而打破由衰老相关分泌表型所驱动的恶性循环（Yousefzadeh等人，2021年；Zhu等人，2015年）。将这些策略转化为临床应用的一个关键问题是，再生的T细胞是否具有正常功能并能维持自我耐受性。目前针对抗原刺激下T细胞反应以及胸腺再生后自身免疫表现的研究仍然有限（Ventevogel和Sempowski，2013年；Thapa和Farber，2019年）。当前研究中的一个重大空白在于，尚缺乏足够证据表明胸腺再生策略能否不仅恢复T细胞的数量，还能提升其功能能力和自我耐受性。临床前研究显示，性类固醇消除或生长激素治疗可以增加初始T细胞的生成，但很少有研究探讨这些新生成的T细胞是否能够针对新抗原或病原体产生有效的免疫反应（Ventevogel和Sempowski，2013年；Thapa和Farber，2019年）。同样，胸腺再生过程中打破中枢耐受的潜在风险——例如由于AIRE表达改变或负选择功能受损——也几乎未被探索过（Gavanescu等人，2008年；Kousa等人，2024年）。有新证据表明，某些干预措施，如IL-7疗法，可能会无意中扩增自我反应性克隆，因为IL-7已被证实能够削弱调节性T细胞的抑制功能，并促进自身反应性T细胞的扩增（Heninger等人，2012年）。相反，低剂量雷帕霉素似乎能够保留调节性T细胞群体，因为有研究证明雷帕霉素有助于胸腺中CD4+CD25+FoxP3+ T细胞的生成及其在外周组织的存活（Coenen等人，2007年）。未来的研究应当纳入功能性检测指标，如疫苗刺激试验、病原体清除检测以及自身免疫监测，以便全面评估胸腺再生策略的临床应用潜力。下文将系统梳理六类胸腺再生策略的机制、研究进展及临床前景。