综述：从食物到功能：利用营养制剂调节视网膜神经退行性疾病中的线粒体、炎症及表观遗传网络

《Ageing Research Reviews》：From Food to Function: Nutraceutical-Based Modulation of Mitochondrial, Inflammatory, and Epigenetic Networks in Retinal Neurodegeneration.

　　摘要：视网膜神经退行性疾病，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼以及遗传性视网膜营养不良，是全球范围内导致不可逆视力丧失的主要病因。尽管这些疾病的成因各异，但越来越多的证据表明它们存在共同的细胞应激通路网络，包括线粒体功能受损、氧化应激、内质网蛋白质稳态失衡、慢性神经炎症、表观遗传调控异常以及凋亡通路的激活。这些过程之间的相互作用形成了一个综合的应激网络，逐渐破坏视网膜的稳态并促进神经元退化，这也解释了为何针对单一分子通路的疗法难以取得成效。食物中的营养素因其具有多种生物活性，能够影响线粒体功能、炎症信号传导、抗氧化防御以及转录调控，因此被视为维护视网膜健康的潜在物质。本文总结了视网膜神经退行性的分子机制，以及多类营养素（多酚、类胡萝卜素、ω-3脂肪酸和代谢调节剂）如何与这些通路发生相互作用。同时，我们还探讨了在研发疗法过程中面临的诸多挑战，包括生物利用度低以及人类表型与模型系统之间的差异。此外，还介绍了微生物组对营养素代谢的影响、个性化营养策略以及先进的药物递送技术等新概念。总体而言，这些研究结果为营养素作为能够影响视网膜应激生物学多个节点的潜在干预手段提供了理论依据，不过其临床应用仍需进一步验证。

引言：视网膜神经退行性疾病是全球范围内导致不可逆视力丧失的重要原因，这类疾病包括年龄相关性黄斑变性（Fleckenstein等人，2021年）、糖尿病性视网膜病变（Sivaprasad等人，2025年）、青光眼（Jayaram等人，2023年）以及遗传性视网膜营养不良（Schneider等人，2022年）。虽然这些疾病的诱因各不相同，但最终都会导致视网膜神经元及其支持细胞的渐进性退化。这一共同结果反映出维持视网膜稳态的各类细胞系统出现了广泛紊乱。即便有现有疗法，视力仍会持续下降，这说明疾病进展不仅源于特定的病理因素，还与细胞器功能异常以及凋亡通路紊乱有关，比如代谢失调、线粒体功能障碍、内质网应激以及慢性神经炎症。所有这些过程共同构成了一个相互关联的细胞应激反应网络，推动着各种获得性和遗传性视网膜疾病的进展（Retinal Degenerative Diseases等人，2019年）。视网膜是人体中代谢活动最活跃的组织之一，其对神经元有着极高的能量需求。感光细胞需要持续产生ATP以维持光信号转换以及外节细胞的更新，而视网膜神经节细胞则依赖线粒体的氧化磷酸化作用来支持沿视神经的长距离轴突传输（Osborne和del Olmo-Aguado，2013年）。因此，线粒体功能受损是视网膜病变中的关键问题。线粒体功能障碍会将应激信号传递到多种细胞器和信号网络中，进而引发氧化损伤、内质网蛋白质稳态紊乱，以及视网膜免疫细胞（如小胶质细胞和穆勒胶质细胞）的炎症反应（Kaur和Singh，2021年）。这些应激反应的持续激活最终会触发多种凋亡途径，包括凋亡、焦亡和铁死亡（Stockwell等人，2017年；Zacks等人，2022年）。最新研究显示，这些过程并非孤立发生，而是形成一个自我强化的代谢、炎症和转录应激网络，逐步威胁视网膜神经元的存活（Cuenca等人，2014年）。目前的疗法大多针对疾病的下游表现，而非导致退化的上游分子机制。抗血管内皮生长因子药物、皮质类固醇以及手术干预虽在一定程度上改善了AMD和DR等疾病的血管渗漏、水肿和炎症状况，但却无法直接纠正引发和维持神经退化的根本性细胞应激通路。这些局限性凸显出需要能够同时调节多种致病过程的疗法。与传统药物通常只针对单一通路不同，多种营养素能够影响与视网膜退行性变相关的代谢、炎症、氧化和表观遗传等多重过程。类胡萝卜素、多酚和ω-3脂肪酸等营养素已被证明能够增强线粒体功能、恢复细胞氧化还原平衡、减轻神经炎症信号传导，并激活包括核因子E2相关因子2信号通路在内的细胞保护机制（Bogdanici等人，2025年）。尽管实验结果令人鼓舞，但由于对作用机制的理解尚不完整、生物利用度存在差异，以及难以将药物有效递送到视网膜组织，这些营养素的临床应用仍然受到限制。在本综述中，我们提出了一种系统层面的框架，将视网膜神经退行性变视为一个相互关联的细胞应激网络的逐步失衡，而非由孤立的分子异常所导致。氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症以及凋亡通路都与视网膜疾病密切相关。最新证据表明，这些通路通过相互反馈的信号循环、代谢耦合、炎症放大机制以及转录重编程等方式，形成一个动态整合的信号模块网络。在该模型中，线粒体功能障碍不仅是能量供应不足的根源，更是协调氧化应激、内质网蛋白质稳态失衡、炎性小体激活、铁死亡相关的脂质过氧化以及表观遗传重塑的核心信号枢纽。这种系统视角为那些仅针对单一下游靶点的疗法效果不佳的现象提供了机制上的解释——因为抑制某一通路可能会使处于应激状态的视网膜细胞转向其他退化路径。因此，我们研究了多酚、类胡萝卜素、ω-3脂肪酸和代谢调节剂等营养素与多种相互关联的应激通路之间的相互作用。同时，我们对现有研究证据及其临床转化的限制进行了批判性分析，并探讨了基于微生物组的精准营养、表观遗传干预以及先进的眼部药物递送系统等新的研究方向。总体而言，这一框架将营养素视为具有网络调节作用的物质，能够在多种视网膜神经退行性疾病中影响视网膜的应激反应。

片段一：视网膜神经退行性疾病中的共同细胞应激通路
视网膜是一种高度特化的神经血管组织，由感光细胞（杆状细胞和锥状细胞）、双极细胞和无长突细胞、视网膜神经节细胞、穆勒胶质细胞以及视网膜色素上皮细胞组成。这些细胞群体存在于一个严格调控的代谢生态系统中，该系统负责维持视觉处理功能以及感光细胞的更新。由于视网膜具有极高的代谢需求，且长期暴露在光诱导的氧化应激环境中，因此它特别容易受到细胞稳态紊乱的影响。

片段二：线粒体与内质网在视网膜蛋白质稳态和代谢中的相互作用
视网膜需要持续产生ATP，以支持光信号转换和突触传递等功能。感光细胞依靠线粒体的氧化磷酸化获取能量，而视网膜神经节细胞则依赖轴突上的高效线粒体能量运输。此外，视网膜色素上皮细胞还需要执行诸如吞噬感光细胞外节细胞和回收视黄醇等高能耗任务，这些功能对感光细胞的存活至关重要（Joyal、Gantner和Smith，2018年）。

片段三：肠道-视网膜轴：微生物组对营养素的代谢作用
营养素研究的一个新方向在于肠道微生物组在将膳食成分转化为具有生物活性的代谢物方面的作用，这些代谢物可能影响视网膜功能。这一概念被称为肠道-视网膜轴，它描述了肠道微生物群如何调节宿主的代谢、免疫信号传导以及循环中的代谢物水平，从而最终影响视网膜的稳态。越来越多的证据表明，微生物组介导了……

片段四：从实验室到临床的转化挑战
尽管在阐明视网膜神经退行性的分子机制方面已取得显著进展，但将这些知识转化为有效的临床疗法仍面临诸多困难。目前大多数治疗方法主要针对疾病的下游表现，而非导致神经元损伤的上游细胞应激通路。因此，现有的干预措施虽然能延缓疾病进展，但很少能恢复已经丧失的神经元功能（S. Liu和Liu）。

片段五：药物递送技术的革新
许多用于治疗视网膜疾病的药物在临床应用时，仍受到药代动力学限制以及眼部解剖结构障碍的制约，这些因素阻碍了药物进入眼睛后段。角膜上皮、结膜清除机制以及内层和外层血-视网膜屏障等多种保护结构都影响了药物的递送。此外，许多营养素的水溶性较差，易发生快速代谢降解，且生物利用度有限……

片段六：精准营养策略
如今，基于临床可检测的生物标志物和分层评估方法，精准营养策略越来越受到重视，而不再仅仅依赖于理论模型。MPOD指标可用于识别那些视网膜抗氧化储备较低的个体，这类人群更有可能从类胡萝卜素补充中获益；长期研究也证实了该指标作为评估营养干预疗效的药效学标志物的价值（Bharadwaj等人，2025年；Masri等人，2024年）。OCT检查所得的生物标志物也包括……

结论：视网膜神经退行性疾病是由多种相互关联的细胞应激通路共同作用导致的，其中包括线粒体功能障碍、氧化损伤、内质网蛋白质稳态失衡、慢性神经炎症以及凋亡信号传导异常。这些过程并非独立存在，而是构成一个复杂的细胞应激网络，逐步破坏视网膜的稳态，最终导致神经元死亡。通过这一系统视角来看待视网膜退行性变，有助于我们更好地理解其发病机制……

声明：作者们声明没有利益冲突。

未引用参考文献：Anekonda和Adamus，2008年；Detaram等人，2021年；Guo等人，2014年；Gupta等人，2014年；Kim等人，2010年；Lenin等人，2023年；Li等人，2024年；Li等人，2023年；Piermarocchi等人，2012年；Steigerwalt等人，2009年；Wang等人，2022年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2023年。

资助：本研究得到了阿迪丘昌加里大学ACU-SEED项目（ACUSG2407）的资助，用于支持AK的研究工作。

利益冲突声明：作者们声明没有利益冲突。

利益冲突声明：作者们声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

Harshith J Manjunatha | Gowthami Mahalingappa | Suraj R Varadaraju | Souparnika H Manjunath | Kalappa Prashantha | Aparna Damle | Chunsik Lee | Anil Kumar
印度卡纳塔克邦BG纳加拉，阿迪丘昌加里大学自然科学学院