综述：超越衰老启动：衰老与疾病中的单个细胞命运、群体结局及治疗意义

《Ageing Research Reviews》：Beyond senescence entry: individual-cell fates, population outcomes and therapeutic implications in ageing and disease

　　

摘要

细胞衰老是一种应激反应机制，其特征是细胞持续处于增殖停滞状态，但进入衰老状态并不必然导致相同的生物学结果。将单个细胞的命运与衰老细胞群体的行为混为一谈，使得在发育、衰老和疾病过程中的相关现象难以准确解读。本综述提出了一种基于细胞命运区分的框架，将细胞持续的增殖停滞、细胞死亡、物理性脱落，以及在特定条件下重新开始增殖的情况，与群体层面的持续存在或消退区分开来。我们仅将那些在确认进入衰老状态后仍能持续增殖的细胞或细胞系称为“逃避衰老”，而未能成功摆脱衰老状态的则属于可能导致细胞持续存在的过程之一。我们探讨了检查点功能完整性、染色质结构、代谢活动、分泌信号以及免疫监视如何在发育、组织修复、与衰老相关的疾病以及癌症中影响这些细胞命运。不同研究背景下的证据强度差异较大：在纵向癌症模型中，有最有力的证据支持细胞严格逃避衰老现象，同时也有少数发育过程中的研究案例可以佐证这一观点；而在纤维化、神经退行性疾病以及代谢或血管疾病中，更多证据表明细胞群体会持续存在或无法正常退出衰老状态，且没有证据显示这些细胞会重新进入细胞周期。因此，静态标记物、单细胞及空间分析数据以及计算模型虽然能够识别与衰老相关的状态，但若不通过细胞谱系追踪、实时成像或类似的时间序列分析，就无法确定细胞的后续命运。相应的，治疗策略也应根据主要的生物学问题来制定：要么保留有益的生理性衰老，要么消除或调控有害的持续存在的衰老细胞群体，要么防止残留的衰老肿瘤细胞恢复增殖能力。由于目前大多数相关研究仍处于临床前阶段或早期研究阶段，要将研究成果转化为实际应用，还需要把握合适的时机，考虑不同细胞类型的特性，并保护那些有益的衰老细胞群体。

引言

细胞衰老是一种将衰老过程与组织修复、慢性炎症、肿瘤抑制以及年龄相关疾病联系在一起的应激反应机制（Gorgoulis等人，2019）。衰老细胞通常会持续处于增殖停滞状态，但其代谢活动仍然活跃，而且往往还会表现出衰老相关分泌表型（SASP）（Coppé等人，2008；Wang等人，2024）。在急性损伤情况下，衰老现象可能具有积极作用：它能限制受损细胞的扩散，促进伤口愈合，参与组织的发育重塑，还有助于通过免疫机制实现组织修复。但随着年龄增长，衰老细胞的诱导频率增加、存活时间延长，同时其清除机制也会减弱，这些因素共同导致各组织中衰老细胞及其相关信号的积累，进而引发纤维化、代谢功能障碍、神经退行性疾病、组织再生能力下降以及癌症易感性升高（Bussian等人，2018；Chojak等人，2023；Schafer等人，2017；Trastus和d’Adda di Fagagna，2025；Y. Wang等人，2024）。因此，衰老的生物学后果不仅取决于细胞如何进入衰老状态，还取决于处于停滞状态的细胞以及组织中的衰老细胞群体随后会发生什么变化。

传统上，人们认为衰老是一种稳定且几乎不可逆的细胞命运。这一观点最初源于对复制性衰老的研究，即正常细胞在多次分裂后会永久停止增殖（Hayflick，1965），后来随着人们对压力诱导的过早衰老、癌基因诱导的衰老、治疗诱导的衰老以及其他情境依赖性的衰老状态的认知，这一观点得到了进一步拓展（Gorgoulis等人，2019）。尽管这些衰老状态是由不同的诱因引发的，但它们都涉及一些共同的调控网络，包括p53–p21、p16^INK4a–视网膜母细胞瘤蛋白（RB）、表观遗传修饰、代谢适应、持续的DNA损伤信号传导以及SASP反馈机制（Martin等人，2026）。不过，越来越多的证据表明，进入衰老相关状态并不一定意味着细胞会走向相同的后续命运。

在经历诱导衰老的应激之后，细胞会从最初的应激反应和细胞周期暂停状态，逐步发展到更为稳定的衰老状态，此时细胞的检查点功能、染色质状态、代谢活动和分泌功能都会变得越来越稳定（Di Micco等人，2021；Herranz和Gil，2018）。这种时间顺序主要是在纵向体外实验系统中被明确记录下来的，在这些系统中可以追踪单个细胞从衰老诱导到增殖停滞、细胞死亡或重新开始增殖的全过程（González-Gualda等人，2021）。而在体内环境中，类似的细胞发展轨迹则很难被清晰地观察到，因为在那里通常是通过一系列静态标记物来识别衰老细胞。因此，组织中衰老细胞数量较多，并不能直接说明这些细胞是长期存活下来，还是不断有新的衰老细胞生成（Da Silva-álvarez等人，2020）。根据细胞类型和组织环境的不同，进入衰老状态的细胞可能会一直保持停滞状态，也可能在一段时间后才会死亡，或者被免疫系统或物理机制清除，也有可能继续留在组织中，甚至在特定条件下重新开始增殖。

因此，我们用“衰老细胞的命运”这一概念来描述细胞在确认进入衰老状态之后的发展情况，并将这些命运与决定它们形成的机制区分开来（见框1）。在细胞自身层面，细胞可能会进一步陷入更稳定的停滞状态，也可能通过细胞死亡结束衰老状态，或者在特定条件下重新进入细胞周期。在组织层面，衰老细胞可能会被清除或保留，从而导致细胞命运的及时逆转或持续存在；而未能成功逆转衰老状态则属于导致细胞持续存在的过程，而非一种独立的细胞自主命运（见图1）。我们仅将那些之前已经进入衰老状态但之后又重新开始增殖的细胞称为“逃避衰老”的细胞，而不包括那些绕过衰老机制的细胞或邻近细胞因SASP作用而产生的增殖现象。在纵向癌症模型中，有最有力的证据支持这种严格的“逃避衰老”现象，而在非恶性组织中的相关证据则较为有限，且多为间接证据。

因此，本综述首先探讨了细胞从进入衰老状态到发展成更为稳定衰老状态的时间进程，以及确定细胞后续命运所需的证据。接着，我们分析了决定细胞停滞稳定性、存活能力、清除机制、持续存在状态以及能否重新开始增殖的细胞内在因素和组织环境因素。针对不同研究背景的专门章节会区分体外实验系统、动物模型以及人类组织中的研究结果，并说明相关证据是属于直接观察、功能验证、相关性分析还是推断所得。最后，我们会讨论用于纵向追踪衰老细胞命运的方法，以及针对不同生物学背景下主要细胞命运所对应的相应治疗策略。

章节要点

衰老细胞进入衰老状态后的命运决定因素

细胞进入衰老状态后，其最终命运由部分可相互分离的细胞内在因素和组织环境因素共同决定。染色质结构、DNA损伤检查点功能、代谢活动、自噬作用以及蛋白质稳态都会影响细胞的停滞程度、存活时间、死亡概率以及重新开始增殖的能力（Di Micco等人，2021；Hernandez-Segura等人，2018）。相比之下，分泌信号、组织结构以及免疫监视机制则决定了衰老细胞是会被保留、清除，还是能够在组织中持续存在（

发育、衰老和疾病过程中衰老细胞命运的情境依赖性

不同细胞类型、组织、发育阶段以及疾病环境下，衰老细胞的命运也存在差异。在发育和组织修复过程中，衰老相关的细胞群体可能会通过细胞凋亡、免疫介导的清除、物理性脱落或是组织重塑等方式逐渐减少（Calcinotto等人，2019；Mu?oz-Espín等人，2013；Storer等人，2013）。而在与衰老相关的慢性疾病中，更有证据表明衰老细胞群体会持续存在，或者其清除机制出现缺陷，而有些细胞则能够

通过实验方法确定衰老细胞的命运：识别、谱系追踪与转化应用

要确定细胞进入衰老状态后的命运，需要经过三个相互独立的实验步骤：首先确认该细胞确实已经进入衰老状态，其次判断该细胞群体是否对组织的功能有贡献，最后追踪这些细胞后续的发展情况（Ajoolabady等人，2025）。大多数常规的衰老检测方法，包括SA-β-gal活性检测、p16^INK4a或p21^CIP1表达水平检测、SASP相关指标检测以及增殖标志物组合检测，都主要针对第一个步骤进行检测

控制衰老细胞的命运：稳定化、清除与选择性消除

近年来，人们对衰老细胞命运的认识有了新的进展，认为衰老其实是一种动态状态，可能产生多种不同的结局，包括稳定停滞、持续存在、被清除以及重新开始增殖。因此，治疗策略应该根据不同情境下的主要生物学问题来制定，而非一概认为所有衰老细胞都需要被清除或稳定化处理（You和Wu，2025）。在癌症和癌前病变状态下，人们更关心的可能是细胞在经历衰老之后是否能够重新开始增殖

挑战、未来研究方向与结论

细胞衰老是一种应激反应机制，其最终的生物学效应取决于细胞进入衰老状态之后的发展情况。在单个细胞层面，经过验证的衰老后果包括持续处于增殖停滞状态、细胞死亡、从组织中物理性脱落，以及在特定条件下重新开始增殖。我们仅将最后一种情况称为“逃避衰老”，而且仅限于那些在同一个细胞或细胞系中既经历过衰老又完成了后续细胞分裂的细胞。如果细胞未能完成这些分裂过程，那么就不属于逃避衰老的范畴

未引用参考文献

(Li等人，2024；Wang等人，2024)

关于写作过程中使用生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明

作者们使用了OpenAI的ChatGPT工具来协助检查语法错误、提升语言表达的清晰度以及改善文本的可读性。本论文中所提出的观点、分析思路以及最终结论完全属于作者们自己的独立思考成果。

利益冲突声明

作者们声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了以下项目的资助：中国国家重点研发计划[2022YFA1103702（韩俊红）]、西华医院“1·3·5”优势学科项目[ZYGD23017（韩俊红）]、国家自然科学基金[82403197（杨萌）]、四川省科技计划[2025ZNSFSC1895（杨萌）]，以及中国博士后科学基金会A类博士后科研资助项目，项目编号为BX20230244，该资助用于支持杨萌的研究工作

王国松|杨萌|韩俊红

四川大学西华医院生物治疗与癌症重点实验室、疾病相关分子网络前沿科学中心，成都，610041，中国