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心理应激可在无外周刺激的情况下诱发瘙痒，但其潜在机制尚不明确。在此，研究人员证明内侧前额叶皮层（mPFC）内的一个肽能回路介导了这一现象。在经历慢性束缚应激的小鼠中，应激诱发的抓挠行为与胃泌素释放肽（GRP）释放增加以及mPFC中表达GRP受体（GRPR）的神
心理应激可在无外周刺激的情况下诱发瘙痒，但其潜在机制尚不明确。在此，研究人员证明内侧前额叶皮层（mPFC）内的一个肽能回路介导了这一现象。在经历慢性束缚应激的小鼠中，应激诱发的抓挠行为与胃泌素释放肽（GRP）释放增加以及mPFC中表达GRP受体（GRPR）的神经元活动增强同时发生。将GRP微量注射到mPFC中可重现应激诱导的瘙痒，而消融GRPR神经元则消除该效应。对GRPR神经元或其来自腹内侧丘脑和基底外侧杏仁核的GRP表达输入进行光遗传学激活可诱发强烈的抓挠行为；相反，沉默这些输入或GRPR神经元可减弱抓挠行为。总之，研究人员的发现建立了一种将心理应激转化为瘙痒感觉输出的中枢肽能机制，从而确定了心理性瘙痒的关键神经底物。
**论文解读：心理性瘙痒的前额叶肽能回路**
**研究背景与问题**
瘙痒（pruritus）是一种基本躯体感觉，通常由皮肤刺激引发，作为对寄生虫或毒素等外部威胁的适应性预警信号。然而，心理性瘙痒（psychogenic itch）或功能性瘙痒障碍，在没有外周刺激的情况下出现，与应激、焦虑等情感障碍密切相关。临床上，心理性瘙痒表现为无原发性皮肤病变、对抗组胺治疗反应差，且与心理应激存在强烈时间关联。尽管该病常见，其机制尚不明确，现有假设主要集中于系统性神经内分泌失衡（如下丘脑-垂体-肾上腺轴失调），缺乏解剖学和环路层面的理解，即心理应激如何在大脑中被编码为瘙痒信号。内侧前额叶皮层（mPFC）整合情绪、应激和躯体感觉信息，慢性应激损害其抑制控制，破坏兴奋/抑制平衡。人类影像学研究表明，mPFC在瘙痒时被激活，与负面情绪和抓挠冲动相关。胃泌素释放肽（GRP）及其受体（GRPR）系统是已确立的脊髓瘙痒通路，但GRP和GRPR也在mPFC等情感相关脑区广泛表达，参与调节神经元兴奋性和突触传递。因此，研究人员假设，慢性心理应激通过激活mPFC中的GRP-GRPR信号驱动抓挠行为，而与外周致痒原输入无关。
**研究内容与结论**
研究人员利用慢性束缚应激（CRS）小鼠模型，证明CRS增强mPFC中GRP释放和GRPR神经元兴奋性；局部GRP微量注射重现应激诱导的抓挠；选择性操纵GRP输入或GRPR神经元双向调节应激诱发的瘙痒，而不影响外周诱发的瘙痒。这些发现确定了前额叶肽能回路特异性介导心理性瘙痒，揭示了从脊髓感觉传递到高级情感整合的保守分子逻辑。论文发表在《SCIENCE ADVANCES》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用以下关键技术：1）建立慢性束缚应激（CRS）小鼠模型（C57BL/6J小鼠）诱发心理性瘙痒行为；2）免疫组织化学（IHC）检测GRP表达和c-Fos活性标记；3）全细胞膜片钳记录评估GRPR神经元内在兴奋性；4）光遗传学（ChR2）激活或抑制特定GRP输入或GRPR神经元；5）化学遗传学（hM4Di DREADDs）沉默GRP输入或GRPR神经元；6）RNAscope原位杂交验证GRPR表达；7）离体钙成像（GCaMP7）检测GRP对GRPR神经元的激活。样本来源为成年雄性C57BL/6J、GRP-Cre和GRPR-iCre小鼠。
**研究结果**
**CRS induces itching behavior with enhanced GRP transmission in the mPFC**
通过CRS模型，研究人员发现应激小鼠自发抓挠次数显著增加，且mPFC中GRP免疫反应性降低（提示释放增加），c-Fos阳性GRPR神经元比例升高，GRPR神经元兴奋性增强。结论：CRS暴露导致mPFC中GRP释放增加和GRPR神经元激活，与抓挠行为相关。
**Microinjection of GRP into the mPFC induces itching behavior**
向mPFC（而非初级躯体感觉皮层S1BF或初级视觉皮层V1）微量注射GRP，剂量依赖性地诱发抓挠行为，并引起条件性位置厌恶（CPA）。结论：mPFC中GRP信号足以产生抓挠和负面情感。
**Activation of GRP inputs to the mPFC induces itching behavior**
通过逆行示踪鉴定GRP输入来源为腹内侧丘脑（VM）、基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马CA1（vCA1）。光遗传学激活mPFC内GRP神经元或VM→mPFC、BLA→mPFC的GRP末梢显著增加抓挠；激活vCA1→mPFC末梢无效。结论：内源性GRP能信号（来自VM和BLA）足以驱动瘙痒行为。
**GRPR neurons in the mPFC are required for GRP-induced itching behavior**
RNAscope确认mPFC表达GRPR；离体钙成像显示GRP直接激活GRPR神经元。消融或敲低GRPR神经元消除GRP诱发的抓挠；光遗传学激活GRPR神经元（20 Hz）诱发抓挠。结论：mPFC GRPR神经元是GRP介导瘙痒的核心组分。
**Inhibition of GRP inputs to the mPFC or GRPR neurons attenuates stress-induced scratching**
化学遗传学抑制GRP输入或mPFC GRPR神经元显著减少CRS诱发的抓挠，但不影响组胺或氯喹诱发的抓挠，同时缓解焦虑样行为。结论：mPFC GRP-GRPR通路特异性介导心理性瘙痒，不影响外周瘙痒通路。
**讨论与结论**
**讨论部分总结**：心理性瘙痒缺乏外周刺激，反映心理因素驱动的中枢处理改变。以往研究缺乏解剖和环路特异性。本研究鉴定mPFC中GRP-GRPR回路作为应激诱发瘙痒的专用神经底物。VM→mPFC可能传递状态/觉醒信号，BLA→mPFC传递情感效价信息，两者汇聚驱动GRPR神经元。mPFC GRPR神经元投射至多个下游脑区，包括AIp、NDB、MPO、BLA、lPAG、LC、vCA1和LH，形成广泛输出网络。特别地，mPFC GRPR神经元与BLA形成双向连接，可能建立正反馈环路，放大负面情绪并维持瘙痒-抓挠-焦虑循环。该机制解释了心理性瘙痒与焦虑障碍的临床共病。与脊髓GRP-GRPR通路不同，该mPFC回路对应激和情绪扰动敏感，将瘙痒与外部皮肤威胁解耦。
**研究结论部分翻译**：总之，研究人员发现mPFC中的GRP-GRPR回路将其定位为应激诱发瘙痒的关键皮层底物，为开发治疗干预提供了机制基础。该通路的化学遗传学抑制选择性减弱应激诱发的抓挠，而不影响外周诱发的瘙痒反应，表明靶向mPFC GRP-GRPR系统可为治疗心理性瘙痒提供精准方法，同时保留保护性脊髓瘙痒反射，为理解与治疗情绪和躯体感觉交叉领域的疾病开辟了新途径。
