综述：短暂生命的漫长阴影：中性粒细胞如何赋予获得性免疫

《Autoimmunity Reviews》：The long shadow of a short life: How neutrophils confer trained immunity

　　

摘要

中性粒细胞传统上被视为寿命短暂、已完全分化的先天免疫细胞，不具备免疫记忆能力，但最近研究发现它们在训练性免疫中起着关键作用。这一概念打破了先天免疫与适应性免疫之间的传统二分法，表明先前的微生物或炎症刺激能够诱导先天免疫细胞发生持久的功能重编程。本综述全面概述了中性粒细胞介导的训练性免疫，涵盖了骨髓微环境在储存先天免疫记忆中的核心作用、支撑这种训练作用的表观遗传和代谢机制、多种触发因素（微生物配体、疫苗以及内源性无菌诱导物），以及由此带来的中性粒细胞功能变化。重要的是，这种反应具有剂量依赖性的极性：低剂量刺激可诱导保护性记忆，而长期或过度的炎症刺激则会引发中性粒细胞耗竭并导致持续性组织损伤。我们认为，自身免疫性疾病中由自身抗体引发的组织损伤这一传统观点，其根本原因在于造血系统层面形成的“异常训练性免疫”。最后，本文还探讨了基于训练性免疫的疫苗和佐剂研发新策略、提升免疫功能低下患者的免疫力以及抑制慢性炎症的临床治疗方法，同时指出了目前研究中存在的不足，如中性粒细胞训练性免疫的持久性、去训练的可能性以及其与其它免疫成分之间的相互作用，从而展现了该领域的重要意义及未来研究方向。

引言

传统免疫学将免疫系统分为两大主要组成部分：先天免疫和适应性免疫。传统观点认为，先天免疫系统负责初始防御反应，而适应性免疫则在初次感染后提供长期免疫记忆。然而，“训练性免疫”这一概念挑战了这种传统的分类方式[1]。训练性免疫认为，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞在内的先天免疫细胞，在初次感染后不仅会产生非特异性的初始反应，还会通过表观遗传调控、代谢重编程以及信号通路调节，在后续的免疫应答中展现出显著增强的免疫反应能力[2]。

中性粒细胞是人类体内数量最多的白细胞类型之一。传统上，它们被视为先天免疫系统的核心效应细胞，主要负责应对病原体入侵，并通过吞噬作用[3]、活性氧物质[4]、中性粒细胞外陷阱[5]以及细胞因子[6]等多种免疫机制迅速清除感染。由于寿命较短，中性粒细胞在完成免疫反应后会经历程序性细胞死亡，几乎不具备免疫记忆能力[7]。但随着训练性免疫概念的提出，越来越多的证据表明，中性粒细胞在初次免疫刺激后，可通过表观遗传修饰或代谢重编程发生显著的功能改变，从而在后续应答中表现出更强的反应能力，进而获得先天免疫记忆[8]。本文全面介绍了中性粒细胞训练性免疫的相关内容，包括骨髓微环境的核心作用、支撑该过程的表观遗传和代谢机制，以及多种诱导因素。更重要的是，我们提出了一个基于剂量和参数的框架，以此打破传统上对训练性免疫的单一向度理解；我们阐述了刺激强度和持续时间如何决定中性粒细胞记忆状态的多元性——从正常的训练状态到耐受状态乃至耗竭状态[9]、[10]。基于这一更为细致的理论框架，我们重点分析了中性粒细胞训练的双重效应，尤其是长期高剂量刺激如何将骨髓中的正常训练转化为“异常训练性免疫”，进而引发类风湿关节炎[11]和系统性红斑狼疮[12]等自身免疫性疾病。最后，本文还探讨了针对异常训练性免疫的药物干预策略，如表观遗传酶抑制剂、代谢阻断剂以及针对中性粒细胞外陷阱的疗法，为自身免疫性和慢性炎症性疾病的药物治疗提供了新的思路。

章节要点

传统观点：中性粒细胞是无记忆的非特异性短寿命效应细胞

中性粒细胞是先天免疫系统的重要组成部分，作为第一道防线抵御细菌、真菌和原生动物等入侵病原体。作为髓系白细胞的一种，它们也是急性炎症反应中的主要响应细胞。在人类体内，中性粒细胞占所有循环白细胞的50–70%，而在小鼠中则占10–25%[13]。成熟的中性粒细胞具有典型的分叶状细胞核，直径约为7–10微米，其

中性粒细胞训练的触发因素与诱导物

目前已发现多种能够诱导中性粒细胞产生训练性免疫的刺激因素，这些因素要么直接作用于骨髓中的造血干细胞和前体细胞，要么对髓系细胞谱系进行全身性的重编程。这类诱导物可大致分为微生物配体、疫苗以及代谢应激因子。表1汇总了这些不同的诱导物，包括细菌成分（如脂多糖、HIEC）、疫苗（如卡介苗）、真菌β-葡聚糖、致病性结核分枝杆菌以及内源性的氧化低密度脂蛋白等

长寿的造血干细胞赋予短寿命中性粒细胞记忆能力

中性粒细胞是寿命极短的细胞，更新速度很快。有趣的是，初次刺激与再次刺激之间的时间间隔往往远远超过单个中性粒细胞的存活时间。那么，究竟是什么让它们具备了免疫记忆能力呢？

中性粒细胞来源于骨髓中的长寿命造血干细胞[103]。这些长寿命造血干细胞会分化为短期造血干细胞和多能前体细胞，后者进一步发育为共同髓系前体细胞。共同髓系前体细胞还会继续分化为粒细胞-单核细胞前体细胞

功能效应：“经过训练”的中性粒细胞表型

中性粒细胞不仅在急性感染中起着关键作用，其在免疫记忆和长期免疫保护中的作用也逐渐被人们所认识。通过训练性免疫机制，中性粒细胞的表型和功能会发生改变，从而在再次感染时提升其免疫反应能力。本节将探讨中性粒细胞表型变化的三个关键方面：更强的病原体识别能力、更优的效应功能，以及

自身免疫性疾病中的中性粒细胞训练性免疫：概念与病理关联

自身免疫性疾病是一组异质性的慢性炎症性疾病，其特征是免疫耐受被破坏，导致机体自身的免疫系统持续攻击身体组织。这类疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和1型糖尿病等多种类型，其中类风湿关节炎和系统性红斑狼疮不仅发病率高、临床影响严重，而且有越来越多的证据表明，中性粒细胞在它们的发病过程中起着重要作用

中性粒细胞训练性免疫的益处

中性粒细胞训练性免疫能带来多种益处，包括增强抗感染能力、通过疫苗实现异源保护、具备抗肿瘤潜力以及促进疾病耐受。从机制上看，最直接的益处是能够不受病原体类型限制地清除二次感染：卡介苗接种可以重新调控髓系的转录模式，增加CD11b⁺Gr1⁺细胞的数量，并提升氧化代谢水平，从而提高新生儿在多菌种败血症中的存活率[99]。同样地，白色念珠菌

未来研究方向与治疗前景

随着人们对训练性免疫机制，尤其是中性粒细胞在其中的关键作用的了解不断深入，这一机制在免疫防御、疾病治疗以及免疫调节领域展现出了巨大的应用潜力。训练性免疫不仅能提升免疫细胞的功能，还能通过长期的免疫记忆效应为机体提供广谱的保护作用，抵御未来的病原体侵袭。未来的研究将进一步探索这一机制在临床应用中的可行性，并开发出更多创新性的干预方法

结论

总之，中性粒细胞训练性免疫的发现从根本上改变了我们对先天免疫的理解。中性粒细胞不再仅仅被视为寿命短暂、无特异性的效应细胞，而是被认作能够通过骨髓造血干细胞的训练获得持久功能记忆的细胞。本综述表明，中性粒细胞看似矛盾的长期记忆特性，其实可以通过“中枢训练性免疫”这一概念来解释——即通过表观遗传和代谢机制实现的

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

我们衷心感谢团队成员在文献整理方面的辛勤工作。本研究得到了国家自然科学基金（NSFC）的资助（项目编号：82301997，资助对象为R.G.）。

Fumei Liu|Jiatong Chai|Peini Yang|Shiyu Fu|Xingrong Li|Xinli Jiang|Yumei Li|Tianxiang Ji|Yihan Fu|Huan Hu|Jianyong Zhou|Rongxia Guo|Yirong Li