《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Selenoprotein F gates diet-induced female-specific obesity via adipose IRE1α-mediated endoplasmic reticulum stress
编辑推荐：
•SELENOF能够保护雌性小鼠免受高脂饮食引发的肥胖和代谢功能障碍，但对雄性小鼠没有此作用•SELENOF缺乏会加剧雌性脂肪细胞中由IRE1α介导的内质网应激•SELENOF缺失会使得脂质代谢偏向储存，同时抑制脂质分解与氧化•用4μ8C抑制IRE1α可逆转SELENOF基因敲除
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SELENOF能够保护雌性小鼠免受高脂饮食引发的肥胖和代谢功能障碍，但对雄性小鼠没有此作用
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SELENOF缺乏会加剧雌性脂肪细胞中由IRE1α介导的内质网应激
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SELENOF缺失会使得脂质代谢偏向储存，同时抑制脂质分解与氧化
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用4μ8C抑制IRE1α可逆转SELENOF基因敲除脂肪细胞中的代谢缺陷
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SELENOF缺乏还会使脂肪细胞更容易受到脂毒性线粒体损伤
引言
肥胖是一种以体重过重和脂肪堆积为特征的代谢紊乱疾病，现已成为全球性的重大健康问题。自1990年以来，全球肥胖患病率翻了一番，目前超过三分之一的成年人患有肥胖症[1]、[2]。中国便是这一趋势的典型代表，其肥胖患者数量居世界首位，最新估算显示成人肥胖患病率接近50%[3]。从根本上讲，肥胖是机体能量平衡机制长期失调的表现[4]、[5]，但其最明显的特征则是脂质代谢持续紊乱——表现为脂质过度储存、分解与氧化功能受损，以及异常脂质沉积[6]、[7]、[8]。这种由病理性脂肪堆积引发的脂毒性环境会扰乱脂肪细胞的脂质处理功能，进而导致全身脂质失衡[9]、[10]、[11]，最终引发一系列代谢紊乱，包括代谢相关性脂肪性肝病、2型糖尿病以及其他心血管代谢疾病[12]、[13]、[14]。
这类代谢疾病背后的根本原因是脂质分配机制的功能障碍[12]、[15]。这一关键功能依赖于多个代谢器官的协同作用：肝脏通过脂质合成、氧化和输出来调控全身脂质代谢，而脂肪组织则通过白色脂肪中的甘油三酯储存与释放，以及棕色和米色脂肪中的热量消耗来辅助调节[15]、[16]、[17]。当这些器官之间的协调机制出现故障时，脂肪组织功能紊乱就会成为疾病发生的关键环节，从而导致脂质分布异常，这也是肥胖形成的重要原因[18]。而这类器官功能紊乱又会进一步影响核心代谢细胞器的功能[19]，其中最重要的是内质网——它既是脂质合成的主要场所，也是感知应激的核心结构[20]、[21]、[22]。
内质网应激是一种蛋白质毒性状态，表现为内质网腔内积累了未折叠或错误折叠的蛋白质，这会激活未折叠蛋白反应，试图恢复蛋白质的正确折叠功能；若应激持续存在，该反应则会引发不良后果[22]、[23]。在肥胖状态下，内质网应激并非仅仅是营养过剩的被动结果，它本身也是一种致病因素，会改变脂质代谢并促进脂质沉积。因此，内质网应激与脂质积累会形成一种恶性循环：脂质过载会加剧内质网应激，而内质网应激又会进一步干扰脂质代谢，促使更多脂质沉积[24]、[25]。这种恶性循环还会因继发的炎症反应和多器官功能障碍而愈发严重[26]、[27]，从而加重肥胖及其相关代谢并发症[28]。在这种背景下，能够缓解内质网应激的内源性机制对于维持脂质代谢平衡至关重要。
硒蛋白已被证实是脂质代谢的重要调节因子，尤其是那些定位于内质网的硒蛋白，它们能够将内质网应激的调控与后续的脂质代谢过程紧密联系起来。不同硒蛋白对脂肪生成的效应各不相同：SELENOM和DIO2能够降低脂肪含量或促进脂质消耗，而GPX1和SELENOP则会促进脂肪生成并导致代谢功能恶化[29]、[30]、[31]、[32]、[33]。然而，大多数定位于内质网的其他硒蛋白在脂质代谢平衡中的作用至今仍不明确。SELENOF（Sep15）是这一家族中研究较少的成员，鉴于其具有类硫氧还蛋白的功能，并且已被证实参与内质网应激信号传导[34]、[35]，因此非常值得深入研究。它可与内质网的质量控制机制相互作用，充当“守门人”的角色，阻止错误折叠、富含二硫键的糖蛋白被释放，从而保障内质网中蛋白质的正确折叠[36]。此前在SELENOF缺乏的小鼠中的研究表明，其肝脏中的能量相关蛋白质组会发生显著变化，且这类小鼠更容易出现饮食诱导的代谢异常[37]、[38]。不过，SELENOF究竟如何通过脂质代谢，尤其是通过脂肪组织中的内质网应激来调节肥胖，目前仍不清楚。
在本研究中，我们利用全身SELENOF基因敲除小鼠，探讨了SELENOF在脂质代谢和肥胖中的作用。结果表明，SELENOF缺乏并不会加重雄性小鼠因高脂饮食引发的肥胖或脂质代谢紊乱，但却会引发雌性小鼠特有的肥胖易感性。这种表型是由于脂肪组织中的内质网应激导致脂质代谢平衡崩溃，加之SELENOF缺乏后会激活以IRE1α为核心的信号通路所共同导致的。综上所述，SELENOF可被视为维持雌性小鼠脂质代谢平衡的特异性保护因子。
章节要点
实验动物
野生型C57BL/6?J小鼠购自中国安阳的Skobes Biotechnology Co., Ltd.。我们实验室通过CRISPR/Cas9技术构建了SELENOF基因敲除的C57BL/6?J小鼠品系，并对其进行了培养维护。基因型和表型验证是通过琼脂糖凝胶电泳、DNA测序以及Western blotting技术完成的，具体操作流程详见我们之前的研究论文[38]；详细的表型分析数据见图S1。实验所用小鼠为
SELENOF基因敲除会加重高脂饮食喂养雌性小鼠的肥胖程度
我们培育出了全身SELENOF基因敲除小鼠（见图S1A、B），并确认了包括肝脏、生殖腺周围的白色脂肪组织和棕色脂肪组织在内的代谢组织中SELENOF表达的缺失（见图S1C）。在喂食普通饲料或高脂饮食的野生型小鼠中，肝脏、生殖腺周围的白色脂肪组织以及棕色脂肪组织中的SELENOF蛋白水平在雄性和雌性之间没有明显差异（见图S2）。在喂食普通饲料的情况下，SELENOF基因敲除小鼠的雄性和雌性均无明显异常表现。而当这些小鼠被喂食高脂饮食28周后，雌性基因敲除小鼠的体重增加幅度明显大于
讨论
本研究证实，SELENOF是一种能够保护雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖及全身代谢紊乱的特异性保护因子。尽管代谢平衡的性别差异已有较多研究报道，但那些能让雌性小鼠对肥胖和脂肪肝具有相对抵抗力的细胞内调控因子至今仍未完全明确[39]、[40]。我们的研究结果表明，在正常饲料喂养条件下，SELENOF并非维持基础代谢所必需，但在
结论
这些研究结果表明，SELENOF缺乏会导致雌性小鼠对饮食诱导的肥胖具有易感性，其表现包括能量消耗降低、脂肪组织中脂质堆积、产热能力下降，以及全身血脂异常和肝脏损伤。从机制上来看，SELENOF缺乏会加剧脂肪组织中的内质网应激，还会使脂肪细胞更容易受到脂毒性线粒体损伤，而IRE1α信号通路则是这一过程中的重要介质之一。综合这些发现可知，SELENOF在
作者贡献说明
李子萌：文章撰写——审稿与编辑、文章撰写——初稿撰写、可视化分析、数据验证、软件使用、方法设计、实验研究、正式数据分析、数据整理。赵鹏宇：文章撰写——审稿与编辑、文章撰写——初稿撰写。杨婉茹：实验研究。周俊：文章撰写——审稿与编辑。刘红梅：文章撰写——审稿与编辑、项目监督、项目管理、方法设计、资金申请、研究构思。
资金支持
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：22377028和22077040）以及湖北省人民政府引导地方科技发展资金项目（项目编号：2025CSA096）的资助。
利益冲突声明
作者声明，本研究的开展过程中不存在任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。
致谢
本研究的图形摘要是用BioRender软件制作的。在论文撰写过程中，作者们还使用了ChatGPT来优化语言表达。我们感谢华中科技大学生命科学与技术学院的实验动物中心在动物饲养方面的支持，也感谢该学院的分析检测中心为我们将分析工作所需的光学显微镜设施提供使用便利。所有作者都对论文的最终内容进行了审核和修改，并对其真实性负全责。
Zimeng Li|Pengyu Zhao|Wanru Yang|Jun Zhou|Hongmei Liu
