综述：用于治疗听觉障碍的新兴生物材料

《Biomaterials》：Emerging Biomaterials for Auditory Disorders

　　摘要：内耳是一种高度特化的感觉器官，由于其结构上的隔离、分隔的液体环境以及严格的血-迷路屏障，使得该器官难以进行药物治疗。这些特性极大地限制了药物的有效渗透、治疗的精确度以及治疗效果的持久性，从而制约了听力和平衡障碍的治疗。新兴的生物材料平台为克服这些障碍提供了有希望的策略，通过合理设计的生物材料来实现治疗目标。本综述提出了以材料为中心的框架，用于探讨在听觉障碍中应用的新兴生物材料平台，涵盖了耳部给药所需的解剖学和传输基础、用于治疗耳部疾病的各类材料，以及决定材料传输、保留、靶向性、可降解性和生物安全性的物理化学设计因素。我们讨论了基于聚合物、脂质、水凝胶、外泌体、无机物、复合材料以及压电材料的生物材料，强调了结构与性能之间的关系如何影响治疗效果。除了作为药物输送载体外，这些生物材料平台还能提供内在或经设计的治疗和再生功能，以及具备氧化还原调节、抗炎作用、突触修复能力的生物电子接口，还能实现自供电的听觉感知或刺激功能。此外，我们还总结了针对不同疾病的应用情况，并指出了主要的转化障碍，包括给药的不均匀性、长期安全性评估不足、标准化程度有限以及制造可扩展性等问题，同时提出了精准引导的耳科治疗未来的发展方向。

引言：脊椎动物的内耳是一种高度特化的感觉器官，其功能依赖于精确的细胞组织结构、液体的分隔以及严格的微环境稳态[1]。在耳蜗中，三排外毛细胞与一排内毛细胞之间的协同作用，可将声波振动转化为特定的神经冲动。外毛细胞通过预斯汀蛋白介导的运动实现机电放大，而内毛细胞则作为主要的转换器，将感觉信息传递给螺旋神经节神经元[2]、[3]、[4]。与此同时，前庭毛细胞能够检测角加速度和线加速度，以维持平衡和空间定位[5]。尽管具有如此复杂的机能，成年哺乳动物的内耳却具有极低的再生能力。因此，感觉毛细胞、突触或听觉神经元的损伤往往会导致永久性的功能缺陷，进而大大增加了感音神经性听力损失的发生率[6]。

感音神经性听力损失可由多种病因引起，包括噪音暴露、耳毒性物质损害、衰老、感染以及基因异常等，这些病因往往会导致一些共同的病理过程，如氧化应激、线粒体功能障碍、炎症以及兴奋性神经损伤[7]、[8]、[9]、[10]。此外，中耳和内耳疾病，如中耳炎和鼓膜损伤，也进一步扩大了耳科疾病的临床范畴。尽管在理解听觉病理生理学方面已取得重大进展，但目前的临床干预措施大多仍属于补偿性治疗，而非真正意义上的修复性治疗。助听器和人工耳蜗虽能改善部分患者的感官功能，但却无法逆转潜在的细胞退化，恢复耳蜗的稳态，也无法完全重现生理听觉信号的时空特性[11]。

耳科治疗面临的一个核心挑战便是内耳的可及性有限。内耳位于致密的颞骨岩部内部，被血-迷路屏障所包围，这一屏障与血脑屏障类似，具有极高的通透性限制，几乎阻止所有小分子和生物制剂的进入[12]。即便通过鼓室内或耳蜗内的局部给药方式，也会因药物在体内的停留时间短、分布不均、组织穿透力有限以及操作可能带来的损伤风险而受到限制[13]、[14]。对于那些需要持续、局部且精准作用的新兴生物制剂、核酸类药物、再生因子以及生物活性大分子来说，这些限制更为突出。因此，治疗听觉和前庭障碍已不再仅仅是药物学问题，更是生物材料设计、传输工程以及生物界面控制方面的挑战。

在此背景下，新兴的生物材料平台为应对这些生理限制提供了多种策略。尤其是纳米级系统，包括聚合物基、脂质基、无机基以及仿生结构材料，可通过精确调控其尺寸、表面拓扑结构以及降解动力学，来增强药物穿越屏障的能力，确保其在局部持续有效[15]、[16]、[17]。重要的是，纳米材料在听觉系统中的作用已远远超出了被动包裹药物的范畴。如今，许多此类材料被设计成具有主动治疗功能的系统，能够实现氧化还原调节、抗炎作用、突触修复、再生支持、成像以及生物电子接口功能。特别是压电纳米材料，由于能够实现声能到电能的转换，为自供电传感、仿生刺激以及下一代人工耳蜗接口提供了新的可能性[18]、[19]、[20]。因此，听觉生物材料研究的核心问题不仅仅是能够输送何种药物，更重要的是材料设计如何影响药物的传输行为、与生物界面的相互作用、治疗作用的发挥以及在不同耳科疾病环境中的适应性。材料在内耳中的性能深受结构、性质和功能之间关系的影响，这些关系包括颗粒大小、表面电荷、可降解性、生物安全性以及对局部病理信号的响应能力。同时，不同疾病的治療需求也存在很大差异。为噪声性听力损失设计的可持续抗氧化剂输送方案可能并不适用于耳蜗突触病变的突触特异性修复、中耳炎的局部抗菌治疗、耳鸣的神经调节、前庭功能障碍的平衡恢复，或是鼓膜穿孔的支架引导再生治疗。这些情况都凸显出需要一种以疾病为导向、以材料为中心的框架，将病理机制、解剖学限制、给药策略以及功能型材料设计有机结合起来。

此前的综述大多聚焦于基于纳米技术的药物输送策略或用于内耳治疗的生物材料辅助局部输送系统[21]、[22]，然而，目前仍缺乏一个整合生物材料设计原则、功能机制、疾病特定应用以及转化研究证据的全面框架。在本综述中，我们提出了一个以材料为中心的框架，用于阐述听觉医学领域中新兴的生物材料平台，涵盖了内耳的屏障特性、给药途径、材料结构、治疗功能以及相关研究的成熟度（见图1）。首先，我们探讨了耳科药物输送的解剖学和生物学基础，包括内耳的结构限制、血-迷路屏障的作用、主要的给药途径以及突破屏障的策略。接着，我们分析了用于听觉治疗的各类生物材料，并研究了决定其传输、保留、靶向性、可降解性和生物相容性的物理化学设计因素。除了药物输送功能外，我们还重点介绍了这些材料作为治疗剂、再生基质以及生物电子接口所具有的日益多样的功能。最后，我们总结了这些材料在各类耳科疾病中的应用情况，并讨论了当前存在的主要转化障碍，包括给药不均匀性、长期安全性数据不足、标准化程度有限以及制造可扩展性等问题，这些问题都需要得到解决，才能推动能够用于临床的、精准引导的听力和平衡障碍治疗方法的发展。