《Biomaterials》：Glucose/ROS-Dual-Responsive Injectable Hydrogel Ameliorates Myocardial Infarction by Restoring Metabolic Homeostasis in Diabetic Rats.
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摘要能够对病理微环境信号作出反应的可注射水凝胶，为心肌梗死的治疗提供了新的策略。然而，目前能够同时调节代谢异常并多途径修复糖尿病性心肌梗死的系统仍十分有限。为解决这一问题，研究人员开发了一种对葡萄糖和活性氧均有响应的可注射水凝胶，该水凝胶具有刺激响应型释放特性以及多种靶向治疗功能
摘要
能够对病理微环境信号作出反应的可注射水凝胶，为心肌梗死的治疗提供了新的策略。然而，目前能够同时调节代谢异常并多途径修复糖尿病性心肌梗死的系统仍十分有限。为解决这一问题，研究人员开发了一种对葡萄糖和活性氧均有响应的可注射水凝胶，该水凝胶具有刺激响应型释放特性以及多种靶向治疗功能。这种水凝胶具备出色的可注射性和组织黏附性，能够在损伤部位形成稳定的网络结构。体外研究表明，其对葡萄糖敏感的成分可控制葛根素的释放，而对活性氧敏感的部分则能产生一氧化氮。在体内应用时，该水凝胶系统能有效降低局部活性氧水平，并促进梗死心肌的血管生成。此外，它还能通过增强线粒体功能及调节葡萄糖与脂质代谢平衡，改善心肌细胞的能量供应和代谢稳态。因此，这种综合策略显著提升了糖尿病大鼠心肌梗死后的血管再生和心肌修复效果。这项研究为糖尿病性心肌损伤的多功能治疗提供了新的有效方法，同时也凸显了智能响应型水凝胶在防治代谢性心血管疾病方面的潜力。
引言
糖尿病及其引发的心血管并发症是全球日益严重的公共卫生问题。全球约有5.37亿人患有糖尿病，其中约65%的糖尿病相关死亡是由心血管疾病导致的[1]。值得注意的是，糖尿病患者发生急性心肌梗死的风险是非糖尿病冠心病患者的两到三倍，且其心肌梗死程度更严重，临床预后也较差[2]、[3]。
高血糖和高血脂引起的慢性代谢紊乱是糖尿病性心肌病的重要病因，这种疾病涉及胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、慢性炎症以及微血管功能障碍等多种相互关联的病理机制[4]、[5]、[6]。尤其重要的是，心肌细胞能量代谢的重编程在糖尿病性心肌病的发病和发展中起着关键作用。在正常生理状态下，成年心肌细胞主要依靠脂肪酸氧化来满足能量需求，这一过程约占ATP产生的60–70%[7]。但在糖尿病状态下，葡萄糖利用能力下降，同时脂肪酸氧化过度，导致二酰甘油和神经酰胺等脂质中间产物在体内积累[8]、[9]。这种代谢变化会引发线粒体功能障碍、活性氧过量产生以及炎性小体激活，进而导致心肌细胞凋亡和心肌纤维化[10]、[11]。尽管目前的疗法，如SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，在控制血糖和改善心脏功能方面取得了一定效果，但它们难以逆转病理性的代谢重编程，也无法实现针对微环境的精准干预[12]。
近年来，生物材料辅助的药物递送系统为糖尿病性心肌病的治疗带来了新希望。可注射水凝胶因其在微创植入、组织黏附以及持续药物释放方面的优势，受到了心肌修复领域的广泛关注[13]、[14]、[15]。然而，传统水凝胶主要依靠被动扩散来释放药物，无法对糖尿病的病理微环境，如高血糖和升高的活性氧水平作出响应，这往往导致药物生物利用度低，并出现明显的非靶标效应[16]。因此，开发具有病理微环境响应能力的智能水凝胶，实现刺激响应型药物释放及多靶点协同干预，对于突破现有治疗局限至关重要。
葛根素是一种从中药葛根中提取的异黄酮，具有多种药理作用，包括抗炎、抗氧化、提高胰岛素敏感性以及保护心脏功能等[17]、[18]、[19]。近年来，它在能量代谢中的作用越来越受到重视。葛根素能够快速激活PI3K-AKT通路，恢复缺氧或高脂环境下受损的AKT磷酸化状态，进而促进GLUT4转运和葡萄糖摄取，从而缓解胰岛素抵抗[20]。此外，它还能在AKT下游上调mTORC2-PGC-1α通路，增强线粒体生成和脂肪酸氧化能力[21]、[22]。值得关注的是，葛根素具有双向调控作用：在肿瘤细胞或肥胖模型中，它能抑制过度活化的PI3K-AKT-mTOR信号通路，恢复能量感知平衡；而在缺血或缺氧等能量不足的情况下，它又会激活这一通路以维持细胞存活[23]。总体而言，通过PI3K-AKT通路，葛根素能够实现“胰岛素敏感性提升–脂质氧化–线粒体适应”的一系列效应，为其在代谢综合征和糖尿病等代谢性疾病中的治疗应用提供了分子基础。不过，由于葛根素的水溶性差且体内半衰期较短，其临床应用受到限制。另一方面，一氧化氮是一种重要的血管活性物质，它能通过上调血管内皮生长因子表达并促进内皮细胞增殖和迁移，从而在缺血心肌中促进血管生成[24]、[25]。然而，一氧化氮本身不稳定，还存在非特异性扩散的风险，可能导致全身性低血压，因此其临床应用也面临诸多挑战[26]。因此，如何实现葛根素和一氧化氮在时空上的精准联合递送，以发挥其抗炎、降糖和促血管生成的作用，仍是转化研究中亟待解决的关键问题。
本研究设计并制备了一种对葡萄糖和活性氧均有响应的可注射水凝胶，该水凝胶是通过苯硼酸接枝透明质酸、壳聚糖-咖啡酸-L-精氨酸共聚物以及聚乙烯醇的动态交联反应制成的。在病理条件下，这种水凝胶表现出智能响应特性：在高血糖环境中，HA-PBA中的苯硼酸基团会与葡萄糖结合，使凝胶网络松弛，从而促使葛根素释放，形成“血糖越高，药物释放越快”的负反馈调节机制（见图1A）。而在活性氧浓度过高的区域，CS-CA-Arg则能响应活性氧水平，产生一氧化氮，有助于调节局部的血管生成反应。此外，这种水凝胶还具有调节能量代谢的功能：释放出的葛根素能够促进心肌细胞对脂肪酸的摄取和线粒体β-氧化，减少脂质积累，同时抑制炎症反应并降低活性氧水平。值得注意的是，在这一过程中PI3K–AKT信号通路被显著激活，表明该通路可能参与了水凝胶介导的代谢调节。这一作用有助于打破“高血糖–高血脂–炎症”的恶性循环。具体而言，水凝胶基质能够提供抗氧化作用、响应活性氧水平的一氧化氮生成能力，以及有利于组织再生的微环境；而其中的葛根素则作为代谢调节成分，针对胰岛素抵抗和葡萄糖-脂质代谢紊乱发挥作用。通过这种互补的设计，该水凝胶能够同时应对氧化应激、炎症、血管生成障碍以及代谢功能障碍，这些都是糖尿病条件下组织修复所面临的重大障碍（见图1B）。本研究将“病理微环境响应性、能量代谢调节以及血管生成”整合到一种水凝胶系统中，旨在验证同时针对糖尿病性心肌损伤的多种病理特征进行干预的可行性，同时为传统中药活性成分的递送提供一种基于生物材料的有效策略。
章节节选
HPC/葛根素水凝胶的制备与表征
为制备HPC/葛根素可注射水凝胶，首先通过EDC/NHS介导的碳二亚胺偶联反应，将3-氨基苯硼酸依次连接到透明质酸上（见图S1），随后通过1H核磁共振和傅里叶变换红外光谱对所得的HA-PBA结合物进行了表征。HA-PBA的傅里叶变换红外光谱在1100和1164厘米?1处出现了特征吸收峰，分别对应于透明质酸主链中的C-O-C和C-O伸缩振动。
结论
糖尿病性心肌梗死是糖尿病的一种严重并发症，其发病机制十分复杂，受多种因素影响，包括慢性高血糖引发的氧化应激、胰岛素抵抗、微血管损伤以及代谢紊乱等[4]、[5]。在临床治疗中，虽然血管重建和药物干预能够缓解急性症状，但目前仍缺乏有效的策略来修复坏死的心肌组织。
材料
本研究中所用的透明质酸（分子量为400-800千道尔顿）、3-氨基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、壳聚糖（脱乙酰度≥95%，粘度为100-200毫帕·秒）、L-精氨酸以及咖啡酸均购自中国麦克林生化公司。聚乙烯醇（水解度为88-89摩尔%，粘度为3.2–3.5毫帕·秒）则来自西格玛-奥德里奇公司。此外，本研究还使用了活细胞/死细胞染色试剂盒、Alexa Fluor-568驴抗兔IgG（红色荧光）以及Alexa Fluor-488
CRediT作者贡献说明
张欣：论文撰写——初稿撰写、软件使用、实验资源准备、研究方法设计、数据整理。 何银通：软件使用、实验资源准备、研究方法设计、实验研究实施、数据整理。 宋佳轩：研究方法设计、实验研究实施、数据整理。 肖凯兰：研究方法设计、实验研究实施、数据整理。 陈淑辉：论文撰写——审阅与编辑、研究指导、研究方法设计。 赵秋远：论文撰写——审阅与编辑、研究指导、研究方法设计。 李振涛：论文撰写——审阅与编辑、研究指导、概念构思。 何宇桐：
数据可用性声明
本研究的相关数据可在合理请求下从相应作者处获取。
利益冲突声明
? 所有作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
所有作者都参与了本 manuscript的审阅工作。本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（项目编号：2023B1515120055、2024A1515011482）、国家自然科学基金（项目编号：32430057、32301132）以及上海国家转化医学中心基金会SHU分部（项目编号：SUITM-2023004）的支持。
罗广兵|张欣|何银通|宋佳轩|肖凯兰|陈淑辉|赵秋远|李振涛|邱晓忠|何宇桐
中国广东省广州市广州医学院基础医学科学学院解剖学系，邮编510182
