《Science Translational Medicine》：A randomized, placebo-controlled trial of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination to accelerate immune recovery after sepsis
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成年脓毒症重症监护病房入院幸存者（脓毒症幸存者）存在免疫损伤，涉及并发炎症和免疫抑制，增加了其长期再感染和死亡风险。因此，疫苗免疫原性在脓毒症幸存者中可能异常，但此前从未被研究。在此项1:1随机、安慰剂对照试验中，研究人员测试了单次肌内注射13价肺炎球菌结合疫
成年脓毒症重症监护病房入院幸存者（脓毒症幸存者）存在免疫损伤，涉及并发炎症和免疫抑制，增加了其长期再感染和死亡风险。因此，疫苗免疫原性在脓毒症幸存者中可能异常，但此前从未被研究。在此项1:1随机、安慰剂对照试验中，研究人员测试了单次肌内注射13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）在214名ICU出院脓毒症幸存者中的疗效和免疫原性。PCV13组（n=104）在72.5人年随访中发生43次主要结局事件（365天随访期间首次感染相关再住院或死亡时间），而安慰剂组（n=110）在76.5人年随访中发生38次事件[风险比，1.23（95% CI，0.80至1.91）]。PCV13组再感染率更高，且在初级保健中更早接受抗生素处方。无疫苗相关严重不良事件。PCV13免疫原性评估包括在基线、随机化后10天和30天测量的血清型特异性免疫球蛋白G（IgG）、免疫表型分析和全白细胞RNA测序。PCV13诱导的血清型特异性IgG反应在不同血清型和参与者之间变异，未出现过度细胞因子反应。PCV13诱导的抗原呈递细胞和辅助性T细胞中的血液转录模块反应也存在变异。PCV13免疫原性的变异与男性年龄、女性体重指数以及无论性别的细胞毒性相关基因模块有关。该试验表明，在ICU出院时给予PCV13并未使该脓毒症幸存者群体获益，并强调需要进一步研究以阐明脓毒症后免疫功能障碍的可治疗分子机制（ClinicalTrials.gov标识符NCT03565159）。
**研究背景、问题与目的**
脓毒症（sepsis）是由感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的急性器官功能障碍，全球每年约有3600万脓毒症住院幸存者（简称脓毒症幸存者）。这些幸存者常伴有长期健康问题，约45%在出院后一年内再次住院，约15%死亡。脓毒症幸存者存在多种量化和功能性免疫损伤，包括淋巴细胞凋亡、先天和适应性免疫细胞功能障碍及持续炎症，这些损伤可能增加感染相关再住院风险。尽管疫苗可能调节部分免疫损伤，但疫苗在脓毒症幸存者中的免疫原性从未被系统研究。为此，研究人员开展了“肺炎球菌疫苗加速脓毒症幸存者免疫恢复（VACIRiSS）”试验，假设单次肌内注射13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）较安慰剂可改善脓毒症幸存者365天内首次感染相关再住院或死亡的复合终点，并评估其免疫原性。该研究发表在《Science Translational Medicine》。
**主要关键技术方法**
该试验为多中心、1:1随机、四盲、安慰剂对照试验，从英国国家卫生服务（NHS）医院13个成人重症监护病房（ICU）招募214名脓毒症幸存者。主要临床终点采用Cox比例风险模型分析；免疫原性评估包括：世界卫生组织（WHO）参考实验室（伦敦大学学院儿童健康研究所）采用ELISA检测13种疫苗血清型特异性IgG；流式细胞术进行标准化免疫表型分析（T细胞、B细胞亚群）；血浆细胞因子（IL-6、IL-8等）使用多重检测；全白细胞RNA测序（Illumina NovaSeq）及血液转录模块（BTM）分析。样本队列来源明确为英国NHS医院ICU。
**研究结果**
**VACIRiSS试验描述**：试验于2018年7月27日至2022年4月22日招募，共214名参与者随机分配（PCV13组104人，安慰剂组110人），两组基线特征基本可比，但安慰剂组内科入院和日常生活活动依赖比例略高。
**主要结局**：PCV13组在72.5人年随访中发生43次首次事件（感染相关再住院或死亡），安慰剂组在76.5人年随访中发生38次事件，风险比（HR）为1.23（95% CI，0.80~1.91），P=0.35，无统计学差异。按年龄分层后，≤65岁参与者HR为1.51，>65岁为0.91。
**次要结局**：PCV13组30天、180天和365天再感染事件比例（44.1%、58.4%、69.3%）均高于安慰剂组（32.7%、50.0%、59.6%），风险比（RR）分别为1.31、1.15和1.22。PCV13组首次抗生素治疗时间更早（HR=1.34）。两组健康相关生活质量评分无差异。
**安全性结局**：局部和全身反应两组相似；PCV13组严重不良事件（SAE）发生率（51.9%）高于安慰剂组（35.4%），但无疫苗相关SAE报告。
**敏感性分析**：排除COVID-19疫情影响后，主要结局结果一致（HR=1.11）。
**生物学结局**：
- **PCV13血清型特异性血清学**：通过ELISA检测基线(T0)和随机化后30天(T2)的13种血清型IgG，PCV13组在血清型4、7F、9V、18C、19A和23F的IgG浓度显著高于安慰剂组，但反应变异大，最高倍数变化见于血清型4、23F、6A、18C和14。
- **淋巴细胞亚群**：流式细胞术分析显示，PCV13组与安慰剂组在CD4+、CD8+及B细胞亚群比例上基本相似，但PCV13组CD4+效应记忆细胞随时间增加，TH1亚群增加而TH2亚群下降，提示T细胞依赖性效应。与年龄匹配健康对照相比，两组均显示CD4+和CD8+初始细胞比例降低、中央记忆细胞比例升高，以及TH2偏移，符合免疫衰老特征。
- **血浆细胞因子**：PCV13组与安慰剂组细胞因子浓度（BAFF、APRIL、sCD40L、IL-8等）在各时间点无差异，但均高于健康对照，提示持续炎症和免疫抑制。
- **差异表达基因和血液转录模块**：全白细胞RNA测序分析显示，PCV13组在T1 vs T0比较中T细胞活化（M52）和IL-2/IL-7/TCR网络（M65）模块表达增加，而安慰剂组在T2 vs T0比较中单核细胞抗原呈递模块和树突状细胞活化模块表达下降，表明PCV13可调节先天性和淋巴细胞相关反应。
- **接种前先天免疫内型**：基于四组Hallmark炎症基因集的样本水平富集分析（SLEA）识别出高炎症和低炎症两种内型，但两种内型间血清型特异性IgG变化相似，说明内型不能完全解释免疫原性变异。
- **与PCV13抗体反应相关的临床和免疫学参数**：男性年龄增长和女性BMI增加与血清型特异性IgG反应下降相关，这与≥60岁健康成人一致。但未观察到TH亚群与IgG反应的显著相关性。高炎症内型组基线免疫球蛋白重链基因表达较低，而细胞毒性基因模块（GNLY、NCAM1、PRF1）在T1时显著增加。
**总结与讨论**
研究结论：在该成年脓毒症幸存者的随机安慰剂对照试验中，PCV13表现出可变的免疫原性，且未改善365天首次感染相关再住院或死亡的主要临床结局。脓毒症幸存者在出院后存在炎症、免疫抑制和持续免疫反应。PCV13疫苗接种反应凸显了需要开展实验性和转化性研究，以确定情境依赖性免疫效应，并优化疫苗及其他免疫调节治疗在成年脓毒症幸存者中的应用。讨论部分强调，PCV13未降低感染风险，甚至可能因系统效应导致更多感染诊断；脓毒症幸存者的免疫状态（免疫衰老、炎症老化）可能是疫苗反应变异的原因；未来研究应探索具有异源效应的疫苗（如BCG）以及针对免疫衰老的干预措施。
