综述：平衡营养与炎症：健康饮食在NLRP33炎症小体激活中的作用

《Immuno》：Balancing Nutrition and Inflammation: The Role of a Healthy Diet in NLRP3 Inflammasome Activation

　　

研究表明，饮食显著影响发生慢性炎症性疾病（包括炎症性肠病、心血管疾病、肥胖症、2型糖尿病和多种癌症）的概率。膳食成分通过促进或缓解炎症途径来调节免疫系统。其中一条途径是NLRP3₃炎症小体（NLRP3₃ inflammasome）的激活——这是一种参与先天免疫反应的多蛋白复合物。NLRP3₃炎症小体由多种刺激触发，包括离子流、线粒体功能障碍、溶酶体损伤和活性氧（ROS）。通过双信号过程激活后，启动免疫反应以保护机体免受病原体和细胞应激的侵害。在健康机体中，该途径受到严格调控以维持稳态，防止可能导致组织损伤或慢性炎症性疾病的过度炎症。人类饮食中的多种成分可以激活或抑制NLRP3₃炎症小体。为了支持均衡饮食，世界卫生组织（WHO）等机构制定了膳食建议。这些建议提倡摄入水果、蔬菜、全谷物、瘦肉蛋白和健康脂肪。这些食物含有多种营养素和生物活性化合物，包括饱和脂肪酸、胆固醇、omega-6脂肪酸和天然糖，它们具有促炎作用。同时，它们也提供抗炎化合物，如单不饱和脂肪酸、抗氧化剂和益生菌。尽管当前文献强调NLRP3₃炎症小体是炎症的关键调节因子，但缺乏关于健康饮食中特定膳食成分如何影响其调节的详细见解。因此，本文献综述阐明了这些膳食化合物调节NLRP3₃炎症小体的各种机制。饮食中促炎和抗炎成分之间保持平衡的重要性通过其作为炎症性疾病调节因子的作用得到强调，例如通过表观遗传途径等机制。

1. 引言
人类健康在很大程度上依赖于适当营养，全球五分之一的成人死亡被认为与次优饮食有关。饮食向富含超加工食品的转变是肥胖和代谢性疾病（包括糖尿病、癌症和心脏病）迅速上升的部分原因。不健康饮食是导致非传染性疾病（NCDs）的主要因素。健康饮食被广泛认可，世界卫生组织（WHO）和EAT-Lancet委员会的膳食建议强调优先摄入营养密集型、最低加工食品，并促进水果、蔬菜、全谷物、瘦肉蛋白和健康脂肪的摄入。研究表明，饮食影响多种慢性疾病的发展，包括心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、癌症和神经系统疾病，以及炎症性肠病（IBD）。膳食成分直接调节免疫系统，如纤维、抗氧化剂和omega-3脂肪酸具有抗炎特性，而糖、饱和脂肪和不平衡的omega-6脂肪酸可能触发促炎途径。NLRP3₃炎症小体（NLRP3₃ inflammasome）是一种多蛋白复合物，是先天免疫系统的重要传感器，激活后释放促炎细胞因子并触发焦亡。NLRP3₃炎症小体与非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化、炎症性关节炎、2型糖尿病、肥胖诱导的胰岛素抵抗和神经系统疾病相关。膳食成分包括脂肪、糖、胆固醇、抗氧化剂和益生菌对NLRP3₃炎症小体激活具有调节作用。本综述将回答：“健康饮食的膳食成分如何调节NLRP3₃炎症小体，以及平衡促炎和抗炎触发因素的重要性是什么？”通过在多个科学数据库（PubMed和Google Scholar）中搜索关键词“NLRP3 inflammasome”、“dietary components”和“chronic inflammation”，收集数据（2024年9月至12月），并选择最近10年内直接评估膳食因素影响NLRP3₃炎症小体的实验性研究，其中包含细胞或动物模型。研究被分类并提取数据，包括机制、主要发现、优势和局限性。

2. 免疫反应
免疫系统通过先天性和适应性反应保护机体。先天性免疫反应快速非特异性，通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）。适应性免疫反应缓慢但高度特异，涉及B细胞和T细胞。营养素作为第四信号影响T细胞激活和功能。

2.1. 适应性免疫反应
适应性免疫反应需要四个步骤：抗原呈递、树突状细胞激活、细胞因子分泌和营养素信号。树突状细胞通过PRRs检测危险信号，分泌细胞因子决定T细胞类型。

2.2. 先天性免疫反应
先天性免疫反应通过皮肤和上皮屏障防止病原体入侵。PRRs（如Toll样受体TLRs）识别PAMPs，启动炎症反应和吞噬作用。

2.3. NLRs：先天性免疫的关键调节因子
NOD样受体（NLRs）是另一类PRRs，具有亮氨酸富集重复序列（LRR）、中央核苷酸结合域和N端效应域。NLRs触发炎症反应，包括抗原呈递、自噬和炎症小体组装，进而诱导焦亡。

3. NLRP3₃炎症小体
NLRP3₃炎症小体由NLRP3₃传感器蛋白（含C端LRR域、中央ATP酶NACHT域和N端PYD域）、ASC适配蛋白（含半胱天冬酶募集域）和半胱天冬酶-1组成。

3.1. NLRP3₃炎症小体的激活
激活需要双信号模型：信号1（启动）通过PAMPs或DAMPs触发PRRs，激活NF-κB，促进NLRP3₃、pro-IL-1β和pro-IL-18的转录，并诱导NLRP3₃的去泛素化和磷酸化。信号2（激活）由离子流（钾离子外流、钙离子流动、氯离子外流）、线粒体功能障碍（产生mtROS和氧化mtDNA）、溶酶体损伤（释放组织蛋白酶B）和ROS（通过TXNIP）触发。NLRP3₃寡聚化，招募ASC，形成复合物，激活半胱天冬酶-1，剪切pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式，并剪切GSDMD诱导焦亡。

3.2. NLRP3₃炎症小体的抑制
内源性机制包括半胱天冬酶-12和PYD域蛋白（POPs）干扰组装；TRIM31介导的泛素化靶向NLRP3₃降解；自噬清除受损线粒体；抗炎反馈（IL-10和A20）抑制NF-κB；microRNAs结合NLRP3₃转录本抑制蛋白表达。药物抑制剂如MCC950结合NLRP3₃ NACHT域限制ATP酶活性。

3.3. 膳食成分作为NLRP3₃炎症小体的调节剂
食物中的天然或添加物质（如环境污染物）可激活NLRP3₃炎症小体，导致慢性过度激活，引发巨噬细胞激活、中性粒细胞浸润和过量细胞因子。相反，天然产物如姜黄素（curcumin）抑制NF-κB，β-胡萝卜素（β-Carotene）结合PYD域选择性抑制炎症小体。

4. 健康饮食的定义
饮食影响肠道菌群组成和疾病风险。健康饮食的膳食成分调节NLRP3₃炎症小体，凸显营养对炎症途径的影响。

4.1. WHO的膳食建议
WHO建议每日摄入至少400克水果和蔬菜；游离糖能量摄入低于10%；脂肪能量摄入低于30%，其中饱和脂肪酸（SFA）低于10%，反式脂肪酸（TFA）低于1%；盐少于5克。优先选择不饱和脂肪（鱼、坚果、橄榄油）而非饱和脂肪和反式脂肪。2023年WHO更新指南，建议用多不饱和脂肪酸（PUFAs）或单不饱和脂肪酸（MUFAs）替代SFA和TFA，并从全谷物、蔬菜、水果和豆类获取碳水化合物。

4.2. 健康饮食的观念
地中海饮食基于七国研究，强调水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果，使用橄榄油，限制红肉，适量饮用红酒。近年饮食观念转向低热量、低糖、低脂，导致人工甜味剂的使用，但WHO建议不将其用于控制体重或降低NCD风险。

4.3. 均衡饮食的价值
饮食炎症指数（DII）低的饮食与慢性病风险降低相关。水果和蔬菜富含多酚、维生素C和纤维，促进肠道健康；全谷物和豆类提供纤维和短链脂肪酸（SCFA）前体；健康脂肪（MUFAs和omega-3脂肪酸）减少促炎细胞因子和氧化应激；限制糖摄入预防炎症，但人工甜味剂可能产生负面影响。

5. 健康饮食中的促炎触发因素
某些膳食成分在过量或不平衡摄入时可能促进慢性炎症，特别是饱和脂肪酸（SFA）、胆固醇、天然糖和人工甜味剂。

5.1. 饱和脂肪酸
SFA（如棕榈酸、硬脂酸）通过多种机制激活NLRP3₃炎症小体：增加细胞膜磷脂饱和度，导致钾离子外流；抑制AMPK，导致线粒体功能障碍和mtROS增加；激活TLR4增强NF-κB信号；在巨噬细胞内结晶，引起溶酶体破裂，释放组织蛋白酶。

5.2. 胆固醇
胆固醇形成晶体，被巨噬细胞吞噬后导致溶酶体损伤；过量胆固醇引起内质网应激（ER stress），触发未折叠蛋白反应（UPR），上调IL-1β和氧化应激；氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）通过TLR4激活NF-κB，并引起线粒体应激，释放mtDNA。胆固醇外排机制受损时，巨噬细胞内胆固醇堆积加剧炎症。但也有研究显示低水平oxLDL可能抑制NLRP3₃通路。

5.3. PUFAs：Omega-6脂肪酸失衡
Omega-6脂肪酸（如花生四烯酸ARA）在细胞中积累引起线粒体功能障碍和ROS，激活NLRP3₃炎症小体；过量摄入相对omega-3促进炎症。但ARA也可通过PLC-JNK途径抑制NLRP3₃，尤其在空腹时。研究结果矛盾，强调omega-6/omega-3平衡的重要性。

5.3.1. Omega-6激活NLRP3₃炎症小体
ARA在髓源性抑制细胞中积累导致线粒体功能障碍和ROS增加。

5.3.2. Omega-6抑制NLRP3₃炎症小体
在LPS预处理的BMDMs中，ARA通过PLC-JNK途径抑制NLRP3₃；空腹时血浆AA升高伴随IL-1β降低。

5.3.3. 矛盾发现与平衡的重要性
流行病学研究表明LA和ARA可能降低炎症，提示omega-6的作用取决于细胞条件和饮食平衡。

5.4. 天然糖
糖类（葡萄糖、果糖）过量摄入导致氧化应激、线粒体功能障碍和ER应激，激活NLRP3₃炎症小体。

5.4.1. 果糖激活NLRP3₃的机制
果糖代谢促进脂肪生成、尿酸产生和ROS生成；上调NADPH氧化酶；增加TXNIP表达（通过下调miR-200a）；尿酸作为DAMP，脂质诱导ER应激，激活PERK和IRE1a通路。

5.4.2. 葡萄糖激活NLRP3₃的机制
高糖环境增加ROS产生，增强NF-κB p65磷酸化，激活P2X7R、PKR和TXNIP，独立于TLR4/MyD88通路。

5.4.3. 糖基化终末产物（AGEs）
AGEs通过受体RAGE激活NADPH氧化酶产生ROS，结合TXNIP激活NLRP3₃；也可激活NF-κB通路。

5.5. 人工甜味剂
人工甜味剂（阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊糖苷）可能通过氧化应激、代谢紊乱和肠道菌群失调间接影响NLRP3₃。阿斯巴甜增加肝脏氧化应激和NF-κB；安赛蜜引起肠道菌群改变和屏障破坏；甜菊糖苷提取物具有抗炎作用，但加工后的甜菊糖苷效果不确定。直接证据有限，结果不一致。

6. 健康饮食中的抗炎触发因素
抗炎成分包括单不饱和脂肪酸（MUFAs）、omega-3脂肪酸、抗氧化剂、膳食纤维和益生菌。

6.1. 单不饱和脂肪酸（MUFAs）
MUFAs（如油酸）通过减少ER应激、ROS产生和NF-κB/NLRP3₃通路；激活PPARα/SIRT1和AMPK，抑制NLRP3₃。动物实验显示MUFA饮食降低IL-1β，增加IL-4和IL-10。但直接证据有限。

6.2. PUFAs：Omega-3脂肪酸
Omega-3（EPA和DHA）通过结合GPR120/GPR40，招募β-arrestin-2，抑制半胱天冬酶-1和IL-1β分泌；激活AMPK，抑制NF-κB；减少线粒体和ER应激，降低ROS。人体研究显示鱼油补充剂下调IL-18、IL-1β和半胱天冬酶-1表达。

6.3. 抗氧化剂：多酚、维生素C和E
抗氧化剂通过清除ROS和改善线粒体功能抑制NLRP3₃炎症小体。

6.3.1. 多酚
多酚（如槲皮素）抑制ROS产生和NF-κB，减少NLRP3₃、半胱天冬酶-1和IL-1β表达，抑制GSDMD剪切和焦亡。白藜芦醇减少α-微管蛋白乙酰化，破坏NLRP3₃组装。

6.3.2. 维生素C
维生素C降低细胞因子IL-1β和IL-18，减少胞质mtDNA水平，抑制AKT/mTOR通路，减少ROS；在骨髓来源巨噬细胞中抑制ASC寡聚化，通过清除mtROS实现。

6.3.3. 维生素E
维生素E（α-TOH）在心肌细胞中阻断ROS产生，减少NF-κB p65转位和ASC表达；γ-生育三烯酚抑制Cox2和NF-κB；γ-生育酚降低NLRP3₃、半胱天冬酶-1和IL-1β蛋白水平。维生素E类似物在THP-1细胞中抑制NF-κB和ASC寡聚化。

6.4. 益生菌、膳食纤维和短链脂肪酸
益生菌（乳杆菌、双歧杆菌）与膳食纤维相互作用产生短链脂肪酸（SCFAs），调节免疫反应。

6.4.1. 益生菌
益生菌通过直接和间接机制抑制NLRP3₃：热灭活粪肠球菌在THP-1细胞中抑制NLRP3₃；动物模型显示梭菌丁酸菌和多菌种益生菌降低IL-1β和IL-18，增加IL-10；乳酸菌产生的细菌素抑制NLRP3₃过度激活。

6.4.2. SCFAs
SCFAs（丁酸、丙酸、乙酸）通过GPR43信号减少钙离子动员，抑制NLRP3₃组装；丁酸激活AMPK，抑制mTOR，促进自噬清除受损线粒体，减少ROS。

6.4.3. SCFAs的促炎效应
在模拟IBD条件下，丁酸和丙酸通过表观遗传调节增强NLRP3₃激活，抑制抗炎蛋白cFLIP和IL-10；乙酸通过增强糖酵解和HIF-1α激活增加IL-1β。SCFAs在结肠上皮细胞中通过GPR43激活NLRP3₃，而在心脏成纤维细胞中抑制NLRP3₃，显示组织依赖性。

7. 平衡抗炎和促炎膳食成分
健康饮食包含促炎和抗炎成分，其效果取决于营养可用性、氧化应激水平、肠道菌群组成和靶细胞类型。SFAs、胆固醇、天然糖和人工甜味剂刺激NLRP3₃；MUFAs、多酚、维生素C、维生素E和益生菌抑制炎症小体；omega-3/omega-6 PUFAs和SCFAs具有双重作用。

7.1. 食物基质
食物基质描述食物中成分的物理和化学结构及其相互作用，影响营养吸收和健康结局。例如，苹果含纤维和类黄酮，但澄清苹果汁缺乏细胞基质，高果糖低纤维可能刺激炎症。

7.2. 健康饮食中的协同作用
omega-6/omega-3比例失衡（现代西方饮食常超过15:1）促进炎症，而地中海饮食中omega-3和抗氧化剂（维生素E）协同抑制炎症。

7.3. 饮食作为炎症性疾病的调节剂
西方饮食与IBD、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和癌症相关。抗炎饮食如格罗宁根抗炎饮食（GrAID）通过提供有益和有害食物列表帮助IBD患者；低热量饮食可使2型糖尿病缓解，但主要是能量缺口而非饮食组成的作用。

7.4. 膳食成分的表观遗传效应
促炎饮食诱导DNA低甲基化、组蛋白修饰，改变基因表达，加剧IBD；抗炎饮食通过提供底物影响DNA甲基化和组蛋白乙酰化，SCFAs抑制组蛋白去乙酰化酶，调节炎症反应。非编码RNA的表达也受饮食影响。

8. 结论
8.1. NLRP3₃炎症小体激活的平衡需求
NLRP3₃炎症小体过度激活与多种疾病相关，但其在病原体防御和组织修复中的作用要求严格调控而非完全抑制。未来治疗策略应针对选择性调节，而非广谱抑制。

8.2. NLRP3₃研究的方法学挑战
证明NLRP3₃激活仍困难，因为mRNA增加不表示复合物激活。患者来源的iPS-DM模型虽提供个性化视角，但未能完全模拟体内条件。跨学科合作和新技术（先进成像和多组学）可促进转化。

8.3. 食品工业
食品工业为符合低糖低脂指南而用人工甜味剂替代糖，用糖、盐或乳化剂补偿低脂产品的风味，可能增加促炎成分。加工食品的可及性和经济因素阻碍健康饮食。应推广最低加工、多样化和营养丰富的食物。

8.4. 对进一步研究的启示
缺乏大规模人体研究专门研究膳食成分对NLRP3₃炎症小体的长期影响，由于途径复杂和生物标志物有限。未来应开发活性测量生物标志物，并将其整合到大规模膳食研究中。本综述强调平衡促炎和抗炎触发因素对维持免疫稳态的重要性，但个体遗传、生活方式和环境因素使平衡复杂化。靶向线粒体的新型天然丝裂自噬调节剂是潜在方向。尽管存在挑战，膳食调节NLRP3₃炎症小体在减少炎症和相关疾病方面具有巨大潜力。