《Cellular Signalling》：Decoding TREM2: A microglial receptor governing the fate of myelin
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摘要髓鞘完整性受损及髓鞘再生障碍是中枢神经系统疾病共有的核心病理特征，这类疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、缺血性脑白质病变以及脊髓损伤。表达在髓系细胞上的触发受体2在中枢神经系统的常驻小胶质细胞中含量极高，同时也在边缘相关巨噬细胞和浸润到病变部位的单核细胞衍生的巨噬细胞中表达
摘要
髓鞘完整性受损及髓鞘再生障碍是中枢神经系统疾病共有的核心病理特征，这类疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、缺血性脑白质病变以及脊髓损伤。表达在髓系细胞上的触发受体2在中枢神经系统的常驻小胶质细胞中含量极高，同时也在边缘相关巨噬细胞和浸润到病变部位的单核细胞衍生的巨噬细胞中表达，并非仅限于实质性小胶质细胞。该受体作为关键的膜受体，可调节小胶质细胞的免疫平衡、脂质运输、溶酶体降解以及细胞极化功能。现有研究表明，TREM2能够与多种配体结合，包括髓鞘脂质碎片、载脂蛋白E以及凋亡细胞成分，进而激活多个依赖12 kDa的DNAX激活蛋白DAP12的信号传导途径，如脾酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、磷脂酶Cγ2、β-连环蛋白以及转录因子EB。这些通路共同作用，可清除髓鞘碎片、调节胆固醇循环、抑制促炎微环境，并促进少突胶质细胞前体细胞的分化，从而在生理性的髓鞘稳态维持、急性损伤反应以及慢性修复过程中发挥双向作用。本综述总结了TREM2的基因与蛋白质结构、配体识别机制以及完整的信号传导网络，阐述了TREM2在髓鞘维护、碎片清除及再生过程中的分子机制，比较了它在不同脱髓鞘疾病中的不同病理作用，同时提出了包括TREM2激动剂应用、下游通路干预以及生物标志物利用在内的转化策略。此外，本文还分析了当前尚未解决的核心科学问题，为机制研究及临床转化提供了研究方向，也为针对脱髓鞘性脑病的靶向药物研发奠定了系统的理论基础。
引言
髓鞘是由中枢神经系统的少突胶质细胞包裹在轴突周围形成的多层脂质鞘。它以螺旋状包裹着轴突，其中脂质占其干重的70%–80%，主要的结构蛋白包括髓鞘碱性蛋白和髓鞘相关少突胶质细胞碱性蛋白。分段的髓鞘在轴突上形成郎飞结，从而使神经冲动能够以跳跃式的方式传导，从而在更低的能量消耗下加快电信号的传递。从生理功能上看，髓鞘具有三大重要作用：其高脂质含量可为神经冲动传导提供绝缘作用；它能向长距离的轴突输送营养物质和代谢底物，以维持轴突的完整性；此外，它还能形成物理屏障，阻挡有毒物质和炎症介质的侵入。髓鞘受损会减缓或中断神经信号的传导。由于容易受到内外因素的损害，髓鞘病变是众多中枢神经系统疾病的根源：比如多发性硬化症这类自身免疫性疾病，会通过免疫细胞和针对髓鞘抗原的自身抗体引发局部髓鞘脱失；阿尔茨海默病的早期阶段就会出现白质髓鞘逐渐丢失的现象；慢性脑缺血和中枢创伤则可通过氧化应激和神经炎症诱发弥漫性髓鞘脱失；而先天性代谢缺陷和衰老也会打破髓鞘的稳态。所有这些脱髓鞘病变最终都会导致轴突退化以及神经回路的破坏，进而引发不可逆的神经功能缺损。因此，揭示调控髓鞘损伤与再生的机制，是针对神经系统疾病开展靶向治疗的核心研究重点。
作为中枢神经系统内的常驻髓系免疫细胞以及专业的吞噬细胞，小胶质细胞占所有中枢神经细胞的10%–15%，它们负责调控髓鞘的整个生命周期。在稳态状态下，小胶质细胞会通过诸如借助黏附机制提取髓鞘囊泡等方式清除轻微受损的髓鞘碎片，以此维持白质微环境的平衡。当出现急性髓鞘损伤时，小胶质细胞会激活吞噬途径，分解有毒的髓鞘碎片，同时分泌抗炎细胞因子，以促进少突胶质细胞前体细胞的分化。然而，如果持续存在病理刺激，小胶质细胞就会向促炎表型转变，进而分泌大量促炎介质，进一步加重髓鞘脱失。与此同时，吞噬功能受损还会使小胶质细胞转变为富含脂质的泡沫细胞，这些细胞会阻碍少突胶质细胞前体细胞的成熟，从而形成一种自我放大的病理循环。因此，精准调控小胶质细胞的极化状态，是缓解脱髓鞘病变的关键策略。
表达在髓系细胞上的触发受体2是一种调控小胶质细胞功能的关键受体。全基因组关联研究已经证实，TREM2突变会显著增加患阿尔茨海默病、纳苏-哈科拉遗传性白质脑病以及其他中枢神经系统疾病的风险。TREM2在中枢神经系统内组织常驻的实质性小胶质细胞中含量很高。不过，这种受体并非只存在于小胶质细胞中：位于脑膜、血管周围以及脉络丛屏障处的边缘相关巨噬细胞，以及被招募到急性脱髓鞘病变部位的循环单核细胞衍生的巨噬细胞，也表达大量具有功能的TREM2。如此广泛的髓系细胞表达情况，给从全基因敲除TREM2的动物身上获得的数据解读带来了一定困难。因为生殖系层面的TREM2删除会抑制所有这些髓系细胞亚群中的TREM2信号传导，所以全身性敲除小鼠所表现出的复合性病理表型，不能完全归因于小胶质细胞的功能障碍。要想区分与细胞类型无关的TREM2功能，就需要使用条件性小胶质细胞特异性TREM2敲除模型。越来越多的证据表明，TREM2通过协调调控脂质代谢、神经炎症以及少突胶质细胞前体细胞分化这三个核心模块，参与髓鞘的整个生命周期，包括胚胎期的髓鞘发育、成年后的白质稳态维持、急性阶段的碎片清除以及病理性的再髓鞘形成过程。此前的综述大多仅探讨了TREM2在某一种疾病或某个独立的炎症通路中的作用，缺乏从整个髓鞘生命周期的角度，对分子机制、不同疾病间的病理差异以及转化应用前景进行系统性的整合。本文围绕髓鞘损伤与再生之间的平衡关系，详细阐述了TREM2的分子基础以及相关的生理和病理调控机制，比较了它在自身免疫性脱髓鞘疾病、神经退行性疾病以及血管性白质病变中的不同病理作用，总结了现有的靶向干预措施，同时也指出了目前尚未解决的研究缺口。这项工作为聚焦于TREM2与髓鞘相互作用的基础研究及临床转化提供了全面的理论支持。
章节节选
TREM2的基因与蛋白质结构
人类TREM2基因位于6号染色体的6p21.1位置。该基因的总长度约为4676个碱基对，包含5个外显子，编码的蛋白质由230个氨基酸组成。作为免疫球蛋白超家族中典型的I型单次跨膜蛋白，TREM2最初是被克隆并鉴定为TREM1的同源物。它的蛋白质结构可分为四个不同的部分：N端的信号肽、细胞外域
TREM2对髓鞘形成的直接促进作用
不同物种的中枢神经系统髓鞘形成具有不同的时间规律：在小鼠中，强烈的髓鞘形成发生在出生后第1天到第14天之间，而人类的髓鞘形成则始于胎儿晚期，并在出生后的头两年内迅速成熟；与高级认知功能相关的皮质连接束的髓鞘形成则会持续到青少年期和青年期，同时整个生命过程中都会存在持续的髓鞘重塑。在此过程中，小胶质细胞会出现明显的活化反应
髓鞘损伤信号的释放与TREM2阳性小胶质细胞的募集
物理、化学、免疫以及缺血等因素都会破坏髓鞘，进而引发多种损伤相关分子模式的释放，这些分子模式会通过化学趋化作用和受体激活这两层调控机制，引导TREM2阳性小胶质细胞向病变部位聚集。在受到机械损伤、缺氧或者自身抗体介导的髓鞘溶解作用时，受损的轴突以及破碎的髓鞘会释放出包括ATP和UTP在内的嘌呤类物质。这些嘌呤类物质会激活小胶质细胞上的P2Y12受体，从而引导小胶质细胞向病变部位迁移
TREM2在不同疾病模型中引发髓鞘病理变化的机制
不同类型的中枢神经系统疾病所导致的白质损伤的病理微环境存在显著差异，因此TREM2通过调节小胶质细胞来维持髓鞘稳态所产生的分子效应和功能结果也具有疾病特异性。以下各部分将系统阐述TREM2在自身免疫性脱髓鞘疾病、阿尔茨海默病、缺血性脑白质病变等不同疾病中，对髓鞘病理变化产生不同调控作用的内在机制
TREM2激动剂抗体
人源化激动剂抗体AL002是目前唯一一种进入阿尔茨海默病II期人体临床试验的针对TREM2的制剂。现有的II期试验数据表明，该药物能够在体内实现有效的靶点作用，表现为治疗患者的脑脊液中的sTREM2浓度下降，同时小胶质细胞的活化程度上升。不过，该试验并未达到其预定的主要临床目标，即延缓认知功能衰退或减轻脑白质的进行性损伤
当前研究中尚未解决的关键问题
现有研究已经证实，TREM2能够广泛识别各种髓鞘脂质碎片，但它识别不同损伤状态的分子机制目前仍不清楚。在轻度可逆的生理性髓鞘损伤、可修复的急性局部髓鞘脱失病变，以及伴有慢性瘢痕形成的不可逆髓鞘损伤这三种情况下，髓鞘膜中的脂质成分以及蛋白质修饰情况存在显著差异。目前尚不清楚究竟是哪种配体
CRediT作者贡献说明
张泽豪：撰写原始稿件、负责可视化工作。张文静：负责概念设计、撰写审阅与编辑稿件。金龙：负责可视化工作。魏克里斯蒂娜：撰写原始稿件。陈浩楠：负责可视化工作。程向书：负责资金筹集工作。魏建社：负责撰写审阅与编辑稿件以及资金筹集工作。
资金支持情况
本研究部分得到了中国国家自然科学基金（编号81271410、32161143021）、河南省科技重大专项计划（编号252301420027、252102311160）以及河南省医学科技重大专项计划（编号SBGJ202402075）的支持。
Zehao Zhang|Wenjing Zhang|Long Jin|Christina Wei|Haonan Chen|Xiangshu Cheng|Jianshe Wei
河南大学生命科学学院脑科学研究所，中国开封475004
