《Kidney and Dialysis》：Challenges in Diagnosing Acute Kidney Injury in Children with Severe Malaria in Sub-Saharan Africa: Limits of Current Diagnostic Approaches
疟疾仍然是撒哈拉以南非洲儿童发病和死亡的主要原因。急性肾损伤（AKI）日益被认为是儿童重症疟疾中一种常见且严重的并发症，然而它在很大程度上仍未被充分诊断。这种认识不足源于当前诊断方法的重要局限性。世界卫生组织（WHO）标准依赖于固定的血清肌酐（SCr）阈值，这些阈值对儿童的适应性较差；而肾脏病：改善全球预后（KDIGO）标准则需要基线SCr（bSCr）值，在资源有限环境中这些值很少可获得。使用回溯计算方法估算bSCr进一步受到人群特异性因素的复杂影响，特别是营养不良会降低肌酐生成并可能掩盖肾损伤。此外，尽管尿量（UO）监测具有诊断价值，但常常未被充分利用，且实验室检测的可及性仍然有限。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、胱抑素C（cystatin C）和肾损伤分子-1（KIM-1）等新兴生物标志物在早期检测和风险分层方面显示出前景，但在非洲儿童人群中尚未得到充分验证。在这篇叙述性综述中，研究人员重点阐述了诊断疟疾相关AKI（MAKI）的关键挑战，并讨论了在资源有限环境中改善早期检测的潜在策略，旨在降低发病率和死亡率。
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引言
疟疾仍然是一个全球健康问题。尽管为减轻其负担做出了巨大努力，但疟疾继续对撒哈拉以南非洲（SSA）人群造成不成比例的影响。疟疾与SSA的高发病率和死亡率相关，尤其是在年幼儿童中。根据最新的《世界疟疾报告》，2024年全球报告了2.82亿例疟疾病例，较2023年增加约3%，其中非洲区域承受了大部分负担。疟疾在2024年造成约61万人死亡，四个国家（尼日利亚、刚果民主共和国、尼日尔和坦桑尼亚）占这些死亡的一半以上，值得注意的是，尼日利亚所占比例最高，尤其是在五岁以下儿童中。
重症疟疾是一种与多器官损害相关的严重疾病，肾脏是主要靶器官之一。AKI定义为肾功能急剧下降，是最严重的并发症之一，并导致儿童疟疾相关高死亡率。过去十年的研究表明，AKI在重症疟疾患儿中患病率很高，即使在年幼儿童组中也是如此，证明AKI是重症疟疾的常见并发症，并且与死亡率独立相关。
基于SSA的各项研究，儿童疟疾相关急性肾损伤（MAKI）的发生率在0%至59%之间，当使用KDIGO标准时报告率约为24%–59%，而应用基于不同肌酐阈值和/或尿量（UO）的替代AKI定义时为0%–33%。儿童MAKI患病率的显著变异性主要归因于各研究间AKI诊断标准的差异。此外，由于早期检测和适当管理的延迟，SSA地区与AKI相关的死亡率仍然很高。越来越多的证据表明，即使是微小的肾功能改变也与较高的发病率、增加的死亡率以及进展为慢性肾脏病（CKD）的更大风险相关。
本综述讨论了关于重症疟疾患儿AKI的现有证据，重点关注MAKI的诊断标准、新兴AKI生物标志物的作用，以及与SSA儿童预后的关联。同时提出了针对资源有限环境的务实方法，以改善MAKI的早期检测。
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AKI定义标准及其对儿童MAKI患病率的影响
2.1. WHO与KDIGO儿童重症疟疾AKI诊断标准比较
WHO将重症疟疾定义为由恶性疟原虫引起的感染，伴有重要器官功能障碍的临床或实验室证据，或高寄生虫密度，需要紧急医疗干预。AKI被纳入WHO确立的严重性标准中，定义为血清肌酐（SCr）水平>3 mg/dL（>265 μmol/L），该标准适用于成人和儿童。然而，多项关于MAKI的儿科研究表明，WHO使用的SCr阈值不适合儿科人群，往往低估了重症疟疾患儿中AKI的发生率或患病率。
重要的是，WHO关于重症疟疾AKI的标准导致患者错误分类，这影响了早期诊断和干预，而这些干预可以预防或减轻进展至严重和晚期AKI，后者与更高的死亡率和进展为CKD的风险相关。在晚期阶段，生存通常需要肾脏替代治疗（KRT），如透析，而这在大多数SSA国家通常不可用或经济上难以负担。
一些研究采用了国际标准化共识定义来诊断重症疟疾患儿的AKI。最早的AKI国际指南是2004年由急性透析质量倡议（ADQI）引入的RIFLE（风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾病）分类。认识到RIFLE在儿科人群中的局限性，随后开发了儿科RIFLE标准（pRIFLE）。同年，急性肾损伤网络（AKIN）提出了修订的AKI定义，强调从肾小球滤过率（GFR）转移，并引入了绝对SCr阈值，定义为48小时内SCr增加≥0.3 mg/dL，从而提高了诊断早期肾损伤的敏感性。后来，2012年肾脏病：改善全球预后（KDIGO）指南将RIFLE和AKIN定义整合为统一框架，现被视为AKI诊断的参考标准。KDIGO标准提供了AKI的一般定义和严重程度分期系统，基于两个参数：相对于基线值的SCr变化和尿量减少。
这些国际指南与WHO在AKI诊断标准上的差异解释了报告儿童MAKI患病率（或发病率）的异质性和广泛变异性。例如，在尼日利亚的一项研究中，7.6%的重症疟疾患儿符合WHO的AKI标准，而32.4%符合KDIGO标准。在乌干达的一项研究中观察到类似结果，仅1.1%的儿童峰值SCr > 3 mg/dL，而45.5%符合KDIGO标准。最近一项汇总了33年间18项MAKI研究的荟萃分析报告，使用KDIGO标准的AKI患病率为47%，而应用WHO标准时为3.4%。这些发现表明当前WHO重症疟疾指南在AKI诊断方面存在显著局限性，在儿童中尤为明显，因为儿童正常SCr浓度在生理上较低，在低收入和中等收入国家（LMICs）儿童中更是如此，这些地区营养不良常见，导致基线肌酐水平降低。这清楚地表明WHO的AKI标准在评估肾损伤时可能不充分，特别是在儿童中。这凸显了在疟疾感染背景下修订年龄特异性以及可能区域特异性的AKI评估标准的必要性，以支持重症疟疾患儿AKI的早期检测和管理，从而改善其预后。
2.2. 重症疟疾患儿SCr基线估计
2.2.1. 估计基线SCr（bSCr）的方法
准确应用KDIGO AKI标准需要了解基线SCr（bSCr），以确保可靠识别和分期AKI。bSCr定义为理想情况下在入院前3–6个月内获得的最低近期SCr值。然而，在大多数住院儿童中，bSCr值经常不可用，尤其是在资源有限环境中。在这种情况下，应估计bSCr。
不同的研究评估并提出了几种估计儿童bSCr的方法。最常用的方法是使用儿科估计GFR（eGFR）方程回溯计算bSCr，并假设正常eGFR为120 mL/min/1.73 m2。值得注意的是，对于在回溯计算bSCr时应使用哪种eGFR方程尚无共识。文献中，Schwartz方程，尤其是Bedside Schwartz，是儿童中最广泛使用的基于SCr的方程。然而，Schwartz方程需要身高测量，这在病历中通常不可用，并且在危重儿童中可能难以获得。关于身高测量的另一个问题是肌酐对肌肉质量的依赖性，特别是在资源有限环境中。在营养不良更常见的环境中，由于单位体表面积肌肉较少，使用身高法可能低估bSCr。此外，Bedside Schwartz方程源自患有CKD和生长迟缓的美国儿童，在健康儿童中表现不佳，正如作者所承认的那样。
为了克服这些局限性，Pottel等人开发了一种基于标准化SCr（SCr/Q）概念的与身高无关的eGFR方程，其中Q值是相应年龄/性别匹配的健康人群的中位SCr。值得注意的是，这些eGFR方程在非洲儿科人群中的验证研究不足。然而，最近一项评估不同基于SCr方程在6至16岁健康刚果儿童中适用性的研究发现，全年龄段谱（FAS）-年龄方程（一种Pottel身高无关方程）表现最佳，最适合该人群。在6个月至12岁健康乌干达社区儿童中也报告了类似结果。这些发现意味着Pottel方程可用于回溯计算非洲儿童的bSCr。需要更多的研究来评估该方程在不同非洲儿童队列中的表现，以实现标准化的bSCr估计和儿科人群间的比较。
在患有重症疟疾的非洲儿科人群中，一些研究人员尝试评估估计bSCr的最佳方法，并验证了Pottel身高无关法在这些患者中最合适。确实，最近在乌干达重症疟疾儿童中评估bSCr估计方法的研究报告称，使用Pottel基于年龄的eGFR方程估计的bSCr与在健康社区儿童中测量的bSCr水平相当。此外，假设正常GFR为120 mL/min/1.73 m2的Pottel基于年龄方程比Schwartz基于身高的方程更准确。使用Pottel基于年龄方程估计bSCr诊断的AKI与该人群中的死亡率显示出最强的关联。同样，在尼日利亚重症疟疾儿童中，Ibrahim等人发现基于Pottel年龄方程的bSCr与基于Bedside Schwartz方程的bSCr估计相比，偏差最小，一致性界限窄，准确度高。此外，Pottel方法比Schwartz方法识别出更大比例的AKI病例和死亡。
在最近的一项荟萃分析中，Bond等人提出了一种操作化的AKI定义，易于常规临床使用，基于简化的基于年龄的肌酐阈值。这些阈值源自四舍五入和分批的bSCr估计值乘以每个阶段的肌酐倍数变化。这种方法表现出与KDIGO定义的AKI相当的性能，可使初级和二级保健级别的医护人员能够在床边快速诊断AKI。然而，该方法尚未得到验证。
2.2.2. 估计bSCr的基线eGFR阈值
使用回溯计算方法估计bSCr需要为正常基线eGFR确定一个值。尽管儿科文献中通常假设值为120 mL/min/1.73 m2，但该值的选择在儿童中仍然是一个问题，特别是2岁以下的儿童，考虑到从出生到2岁GFR的生理性增加。另一个问题涉及SCr值的人群特异性特征。对2岁以下儿童应用固定的假设正常eGFR为120 mL/min/1.73 m2可能会低估bSCr。确实，回溯计算bSCr的最佳eGFR值应反映相应人群的平均GFR，并考虑营养状况以及生理特征。因此，许多儿科研究建议使用基于年龄的规范性eGFR值，特别是2岁以下儿童。
有趣的是，在一项评估乌干达社区儿童（6个月至12岁，其中大多数营养不良）bSCr估计方法的研究中，作者观察到eGFR在各年龄组中增加。所有年龄组的eGFR均大于120 mL/min/1.73 m2（平均eGFR为137 mL/min/1.73 m2），包括2岁以下儿童。作者得出结论，基于年龄的规范性eGFR值可能不适用于乌干达儿童。这一发现凸显了建立非洲儿科人群正常参考eGFR值的必要性。
2.2.3. 营养状况与bSCr估计
在估计非洲儿童的bSCr时应考虑营养状况和体型。如前所述，bSCr是通过使用固定GFR回溯计算估计的。理想情况下，该GFR值应与人群特征（包括营养状况）相匹配。
重要的是，在SSA，重症疟疾经常发生在已经因潜在或并发营养不良而脆弱的儿童中。疟疾与营养不良之间的相互作用复杂且双向，每种情况都可能加剧另一种。在这种情况下，与营养不良相关的肌肉质量减少和代谢状态改变可能导致较低的基线SCr水平，从而在急性疟疾发作期间掩盖早期肾损伤。确实，肌酐池有两个主要来源：内源性产生（在肌肉中作为肌酸代谢的终产物通过再循环）和饮食摄入（来自肉类或补充剂的肌酸或其前体）。因此，低膳食蛋白质摄入和由此产生的低肌肉质量会限制肌酐生成。因此，蛋白质营养不良可能导致低SCr水平。
在LMICs中，由于社会经济条件低下，儿童的膳食摄入并不总是充足的，许多儿童患有营养不良。根据2025年联合国儿童基金会报告，非洲是唯一儿童发育迟缓人数显著增加的区域。严重营养不良儿童的肌酐水平低于正常人群。Hari等人发现营养不良男孩的SCr水平显著低于营养良好男孩，SCr水平与体重（r = 0.29, p < 0.01）和身高（r = 0.33, p < 0.01）显著相关。他们得出结论，营养不良儿童通常具有较低的SCr水平。
这种低SCr水平可能导致从预测方程得出的GFR被高估。确实，据报道，通过Schwartz方程从SCr和身高估计的GFR在营养不良儿童中显著高于营养正常儿童。同样，Batte等人使用SCr和Bedside Schwartz方程发现，乌干达社区儿童（主要营养不良）的平均eGFR为137 mL/min/1.73 m2，高于假定的正常GFR 120 mL/min/1.73 m2。这凸显了在选择估计bSCr方法时营养状况的重要性。
确实，这种明显的“正常”肾功能必须谨慎解释。具体来说，这一发现可能反映了由于肌肉质量低导致的肌酐生成减少，而不是真正的超滤。因此，依赖基于肌酐的估计可能会高估肾功能并掩盖早期损伤。结果，SCr的小幅增加可能保持在较低范围内，达不到诊断阈值，从而延迟识别或低估AKI。
乌干达一项针对急性营养不良住院儿童的前瞻性研究最近进一步说明了营养不良对AKI诊断的影响。在该研究中，AKI由KDIGO标准定义，基于相对于估计基线的SCr变化或定义为住院期间测量的最低值。通过检查其与院内死亡率的关联来评估不同AKI定义的临床相关性。重要的是，仅使用肌酐的相对变化与院内死亡率无关，因此这种方法不能可靠地识别临床相关的AKI。为了解决这一局限性，作者增加了最低绝对肌酐阈值，要求峰值超过0.4 mg/dL或0.5 mg/dL，此外还有KDIGO标准。值得注意的是，≥0.4 mg/dL的阈值识别出23.2%的儿童患有AKI，并且与死亡率相关（调整OR 4.06; 95% CI: 1.39–11.84）；而≥0.5 mg/dL的阈值将患病率降低至14.1%，但识别出与死亡关联更强的病例（调整OR 12.64; 95% CI: 3.79–42.18）。
从实际角度来看，这些变化具有重要的诊断意义。在营养不良儿童中，仅依赖SCr可能会延迟或漏诊AKI。基线值可能虚假地低，并且变化可能达不到诊断阈值。这可能导致早期AKI阶段未被识别和管理延迟。因此，临床医生在营养不良人群中解释SCr水平时应谨慎。在可能的情况下，他们应整合其他参数，如UO、临床背景和替代生物标志物，以改善诊断。
2.3. 重症疟疾患儿AKI诊断中的尿量评估
UO是一种简单、随时可用的床边肾功能测试。尿量减少代表已知最早的AKI生物标志物。当前根据2012年KDIGO标准对AKI的定义基于两个参数：SCr和UO。然而，大多数研究仅依赖SCr来评估肾功能。
在SCr检测并不总是可用的资源有限环境中，UO测量可能是评估肾功能的不可或缺的工具。此外，UO测量比SCr具有一些优势，即反应速度快，并且低UO由预定义的临界值定义，因此无需寻找基线UO。重要的是，当AKI诊断仅基于UO标准时，必须排除减少UO的尿路梗阻或其他可能影响UO的原因，包括药物效应（例如血管紧张素转换酶抑制剂）、液体平衡的影响以及潮湿环境的影响（特别是在新生儿人群中）。
一些研究评估了UO在AKI检测中的益处。最近由Manu等人进行的系统文献综述发现，基于UO单独、SCr单独、UO或SCr、或两者同时诊断AKI的研究中，AKI发生率最高的是使用UO或SCr标准的研究，其次是仅使用UO的研究。此外，UO监测似乎比单独SCr监测更早识别AKI，提供了更早干预的机会。Kaddourah等人报告称，仅依靠血浆肌酐水平诊断AKI会漏诊大量受影响患者。在他们的研究中，他们发现当仅使用血浆肌酐标准评估AKI时，67.2%的UO减少患者未被识别为患有AKI。这些数据显示了在AKI诊断中除了已经常规使用的SCr之外，考虑UO的重要性。
在LMICs的常规临床实践中，UO在住院儿童中通常未被监测，并且在没有留置导尿管的患者中准确测量有时很困难。尽管如此，考虑到其在AKI诊断中的重要作用，需要加大努力系统测量住院儿童的UO。重要的是，UO测量不依赖于实验室检测，可以在床边轻松评估。
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儿童MAKI早期检测的新兴生物标志物
SCr水平升高是通常用于确定AKI诊断的指标，但已知它是AKI的晚期标志物。确实，当高达50%的肾功能丧失时，需要大约48小时才会出现。此外，SCr水平可因年龄、性别、肌肉质量、饮食、药物和hydration状态而广泛变化。它不精确，可能延迟AKI的诊断。儿童MAKI的晚期阶段与增加的死亡风险相关。因此，早期诊断是至关重要的，以检测早期阶段（通常是无症状且可能可逆的）的AKI。这有助于通过适当的液体管理、避免肾毒性药物以及密切监测以评估KRT需求来防止肾功能进一步恶化。与SCr相关的另一个挑战，特别是在资源有限环境中，是需要实验室基础设施进行测量。
因此，评估现有和新型生物标志物在MAKI早期诊断中的效用和诊断性能至关重要。理想的AKI生物标志物应快速可靠地反映肾功能变化，在诊断中提供高敏感性和特异性。它应稳定、易于测量、不受外部因素影响，并适用于不同人群。
近年来，多项研究评估了各种临床环境中儿童和年轻人的早期AKI生物标志物，包括心脏手术、腹部手术、感染和危重病。许多生物标志物已被确定为AKI的潜在早期指标，并在MAKI中显示出前景：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、胱抑素C、金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）、尿肾调蛋白（uUMOD）和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）。这些生物标志物反映了AKI中不同的病理生理过程，包括肾小管损伤、细胞周期停滞和肾小球损伤。
3.1. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
NGAL是研究最广泛的用于早期检测肾损伤（特别是肾小管损伤）的新生物标志物之一，可以预测早期阶段的AKI。它是一种25 kDa糖蛋白，最初在活化的中性粒细胞中发现，后来发现由许多组织产生，包括肾小管上皮细胞。在生理条件下，NGAL在尿液和血浆中的浓度非常低，它是AKI后肾脏中最早上调的基因之一（尿液和血浆NGAL浓度均升高）。已报道尿液NGAL（uNGAL）和血清NGAL（sNGAL）水平都是AKI的良好预测因子，具有相当的预测性能。Wolfswinkel等人发现uNGAL在诊断疟疾儿童AKI方面表现出色，阳性预测值（PPV）为1.00，阴性预测值（NPV）为1.00，AUROC为1.00。sNGAL和uNGAL对MAKI均有出色的预测性能。此外，在一项评估SCr和NGAL用于MAKI早期检测的研究中，Okafor等人发现第0天NGAL诊断AKI的患病率为74.4%，而SCr为7.7%。第2天，NGAL的AKI患病率为35.9%，而SCr为5.1%，证明sNGAL比肌酐更早预测AKI。
关于临界值，125 ng/mL的NGAL阈值在危重儿童中对48–72小时存在2/3期AKI表现出出色的特异性和NPV。Olcott等人发现血浆NGAL > 300 ng/mL与重症疟疾患者的严重AKI（3期）显著相关。值得注意的是，尽管有几项研究评估了这一生物标志物，但尚未就被视为具有临床意义的NGAL临界值达成共识。此外，疟疾中的最佳临界值需要更大的验证研究和纵向随访以确定其对AKI的预测能力。
值得注意的是，作为一种急性期蛋白，NGAL在严重疟疾中会因炎症细胞因子而上调，这种全身性炎症激活限制了血浆NGAL作为结构性肾损伤标志物的特异性。然而，Park等人指出NGAL和SCr水平在正常白细胞计数患者中呈显著正相关，但在白细胞计数升高的患者中没有。他们得出结论，sNGAL的临床效用应谨慎解释。
重要的是，测量NGAL所需的实验室材料限制了其在资源有限环境中的应用。最近，Bioporto开发了一种用于uNGAL的新型床旁试纸，以促进在此类环境中快速定量uNGAL。在马拉维创伤队列中，Bjornstad等人发现uNGAL试纸在预测AKI方面与实验室NGAL测试表现相似。作者得出结论，这些试纸可能是资源有限环境中排除AKI的有用工具。
3.2. 肾损伤分子-1
KIM-1是肾小管细胞中的跨膜蛋白，在未受损肾脏患者的血浆中检测不到。在通过镉或缺血诱导近端小管损伤的研究中发现，尿KIM-1（uKIM-1）浓度比血尿素氮（BUN）和血浆肌酐更早升高。然而，当与其他生物标志物（如NGAL）结合时，其实用性可能增强。确实，已显示uKIM-1与sNGAL和uNGAL结合对预测AKI具有良好的诊断性能。在一项评估uKIM-1预测儿童AKI诊断准确性的荟萃分析中，仅在入院后12小时内测量时，1期AKI儿童的uKIM-1水平高于非AKI患者。然而，在所有时间点，2–3期AKI儿童的uKIM-1水平均显著高于非AKI患者。uKIM-1的总体诊断性能中等，AUROC为0.69。另一项荟萃分析的数据显示，uKIM-1诊断AKI的敏感性为74.0%，特异性为86.0%。汇总受试者工作特征（SROC）分析显示AUROC为0.86，表明总体诊断性能良好。亚组分析进一步表明人群特征和生物标志物测量时间是影响KIM-1诊断准确性的关键因素。
3.3. 胱抑素C
胱抑素C是所有有核细胞产生的内源性蛋白酶抑制剂。其水平不受儿童年龄、性别或肌肉质量的影响。确实，虽然儿童的SCr浓度在成年前随年龄逐渐增加，但胱抑素C水平在出生后第一年保持稳定。这种与年龄无关的稳性使胱抑素C成为比肌酐更可靠的生物标志物，用于检测儿科人群中的肾功能损害。Afolayan等人发现，使用胱抑素C衍生的eGFR评估肾功能，在重症疟疾患儿中比传统基于SCr的标准检测到显著更高的AKI。在一项评估胱抑素C预测儿童AKI准确性的荟萃分析中，Nakhjavan等人发现血清胱抑素C预测AKI的AUROC为0.83。他们还报告说血清胱抑素C的诊断价值高于尿胱抑素C，并得出结论，胱抑素C对预测儿童AKI具有可接受的前瞻性价值。在Korede等人的一项研究中，胱抑素C诊断重症疟疾患儿AKI的敏感性为80.0%，特异性为73.9%，NPV为92.2%。在该研究中，使用胱抑素C水平 > 0.95 mg/L作为诊断阈值，如检测制造商所推荐。
将胱抑素C纳入常规肾功能评估可能会改善受损肾功能的检测并支持临床决策。然而，其广泛采用需要提高在临床实验室中的可用性和可及性。同样重要的是要注意，胱抑素C检测的常规实施受到三个主要障碍的限制：成本、可及性有限以及对结果解释的临床熟悉度不足。值得注意的是，胱抑素C检测比SCr昂贵得多，估计每次检测成本约为3.00美元，而肌酐为0.30美元。
3.4. 肠道损伤生物标志物
一些研究探索了肠道损伤生物标志物，包括三叶因子3（TFF3）和肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）的使用。Sarangam等人报告称，这些生物标志物与重症疟疾患儿的AKI和死亡率均显著相关。
3.5. 肝型脂肪酸结合蛋白
L-FABP在人近端小管中表达，具有内源性抗氧化功能。根据Meena等人的系统综述和荟萃分析，评估预测儿科患者AKI的生物标志物的诊断准确性，十项研究报告了尿L-FABP的预测性能，汇总AUROC为0.80。在心脏手术人群中观察到更高的诊断性能。同样，使用肌酐标准化的L-FABP报告AUROC为0.80，支持其作为AKI预测有用生物标志物的潜力。
3.6. 胰岛素样生长因子
IGFBP7在肾功能中起重要作用，主要用作AKI的早期诊断和预后生物标志物。Bihorac等人进行的一项研究前瞻性地验证了联合尿金属蛋白酶组织抑制剂-2 [TIMP-2]•[IGFBP7]测试的能力，使用0.3的临界值，在12小时内识别有发生中至重度AKI高风险的患者，敏感性为92%。
3.7. 尿肾调蛋白
UMOD由肾单位髓袢升支粗段和远曲小管细胞产生。在You等人进行的荟萃分析中，观察到UMOD（uUMOD）降低是AKI预测的潜在新型生物标志物，特别是在儿童中。
此外，Meena等人观察到使用尿L-FABP、NGAL和血清胱抑素C预测严重AKI具有良好的诊断性能。确实，预测AKI的总体汇总AUROC为：尿NGAL 0.82，sNGAL 0.74，uKIM-1 0.70，L-FABP 0.80，血清胱抑素C 0.80，尿白细胞介素18（IL-18）0.69。
应当注意，所有这些生物标志物的诊断准确性随样本采集时间、样本来源（血液或尿液）和使用的临界值而变化。也没有一个被证明对AKI真正特异。鉴于这些生物标志物背后的病因多样性，ADQI建议将损伤和功能生物标志物与临床信息相结合，以提高AKI的诊断准确性。这种组合方法将增强AKI检测的敏感性和特异性，改善其早期检测，并为临床医生提供更全面的儿科患者肾损伤理解。迄今为止，对于MAKI患儿最合适的生物标志物、样本来源和临界值仍缺乏共识，限制了其在临床实践中的使用。尽管这些生物标志物非常有前景，但需要在大型MAKI儿童队列中进一步验证。
在SSA，关于这些生物标志物检测MAKI性能的数据仍然有限。鉴于SSA疟疾负担较高，迫切需要更多的研究来评估这些生物标志物在MAKI背景下的效用。
总体而言，这些新兴生物标志物在早期检测AKI方面表现出强大的诊断性能，通常能在SCr显著升高之前识别肾损伤。这些生物标志物可能提高早期AKI的敏感性并提供额外的预后信息。然而，它们在SSA的适用性仍然有限。高成本、实验室平台可用性有限、大多数生物标志物缺乏床旁检测形式以及在非洲儿科人群中验证不足，显著限制了它们的常规使用。在许多环境中，生物标志物检测所需的基础设施不可用，特别是在初级和农村医疗机构中。从实际角度来看，NGAL可能代表一个更直接适用的选择，因为它有快速检测形式，如基于试纸的测定，可在床旁使用，无需复杂的实验室基础设施。这一特性可能促进其在初级和资源有限环境中的使用。然而，在广泛实施之前，进一步的验证和成本考虑仍然至关重要。
总之，尽管这些生物标志物具有有前景的诊断性能，但当前它们在资源有限环境中的可行性较低。它们融入临床实践将需要进一步的特定背景验证研究、降低成本策略以及开发适应这些环境的负担得起、床旁检测技术。
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MAKI中预后相关的生物标志物
AKI被广泛认为是重症疟疾患儿死亡的主要预测因子。重要的是，它的存在显著增加了死亡风险，并且死亡率往往随着肾损伤严重程度的增加而增加。几项研究证实了这种关联，报告AKI儿童的死亡率高于无AKI儿童。在乌干达队列中，AKI儿童的院内死亡率为11.9%，而无AKI儿童为4.2%。类似发现在另一个队列中报告，最近一项荟萃分析证实了AKI患者更高的死亡率。
除了临床因素外，几种生物标志物也被确定与MAKI儿童的死亡率相关。几丁质酶-3样蛋白1（CHI3L1）是一种39 kDa的分泌性糖蛋白，由多种细胞类型在炎症时产生，包括活化的巨噬细胞、中性粒细胞和成纤维细胞，与MAKI儿童的死亡率相关。Conroy等人发现最高四分位数的CHI3L1水平与死亡显著相关，死亡住院儿童的CHI3L1中位数水平高于存活者。log10（CHI3L1）每增加一个单位，院内死亡风险增加4.10倍。MAKI中另一个死亡率生物标志物是可溶性髓系细胞触发受体1（sTREM-1），已被证明是死亡率的稳健预测因子，具有最高的AUROC，优于其他几种生物标志物。
在乌干达儿童中，Conroy等人的研究结果表明，严重AKI阶段（KDIGO 3期）与死亡率相关，而BUN > 21 mg/dL预测短期死亡率的敏感性和特异性分别为78.6%和67.2%。此外，胱抑素C升高也是死亡的预测因子。Bond等人报告高尿酸血症与乳酸酸中毒和AKI均相关。此外，高尿酸血症与几种额外的肾损伤生物标志物相关，包括BUN、SCr、胱抑素C、NGAL、CHI3L1和UMOD，以及高钾血症。他们的数据显示，对于每种重症疟疾并发症，同时出现高尿酸血症和该并发症的儿童的死亡率高于仅出现该并发症、仅高尿酸血症或两者均未出现的儿童。Olcott等人报告，血浆NGAL > 300 ng/mL的重症疟疾患者发生细胞毒性水肿的可能性是NGAL较低患者的5.5倍。同样，Wolfswinkel等人报告所有随后需要KRT的患者在入院时sNGAL和uNGAL水平均升高。最后，Sarangam等人评估了肠道损伤标志物与重症疟疾死亡率之间的关系。他们报告死亡儿童在初始住院期间TFF3和I-FABP均显著增加。仅有一种三种并发症（无AKI或酸中毒的肠道损伤）的儿童死亡率相对较低；在肠道损伤背景下同时存在AKI和酸中毒的死亡率达到30%。此外，在TFF3和I-FABP水平均升高的
