综述：超越血糖控制：胰高血糖素样肽-1受体激动剂的眼部效应

《Vision》：Beyond Glycemic Control: Ocular Effects of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists

　　

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及新型双肠促胰素疗法已成为糖尿病和肥胖治疗的核心，其益处延伸至血糖控制之外。其应用范围的不断扩大引起了人们对其潜在眼部效应的日益关注。实验数据支持合理的保护机制，包括减少氧化应激以及对视网膜和视神经组织的神经保护作用。然而，临床证据仍具有异质性。在糖尿病视网膜病变中，主要担忧似乎是与快速血糖改善相关的短暂性早期恶化，而非直接的视网膜毒性。司美格鲁肽相关的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的潜在信号引起了关注，尽管绝对风险似乎较低且因果关系尚未证实。新兴研究还提示其可能与青光眼、眼表疾病及某些视网膜血管结局存在有益关联，而关于年龄相关性黄斑变性（AMD）和白内障的证据仍相互矛盾或尚属初步。总体而言，与肠促胰素疗法相关的眼部结局似乎反映了药物特异性药理学、系统性代谢变化和个体患者易感性之间的复杂相互作用，而非类别效应。对特定高危患者进行基线眼科评估和个体化随访可能是可取的。需要进一步以眼科为重点的前瞻性研究来阐明长期安全性并识别最可能获益或发生不良事件的患者。

1. 引言
该综述指出，GLP-1RAs已成为2型糖尿病（T2DM）、肥胖及心血管代谢疾病治疗的重要药物，其疗效已超越单纯降糖，涵盖减重、心血管保护及潜在抗炎和神经保护作用。随着处方量激增，眼科医生在非糖尿病人群中也越来越多地接触这些药物。GLP-1受体在视网膜、视网膜色素上皮和泪腺系统等眼部结构中均有表达，提示其可能通过直接或间接机制影响眼部生理。双GLP-1/GIP受体激动剂的引入增加了药理学复杂性，但GIP受体在人眼组织中的作用仍不明确。临床观察提示快速血糖改善可能引起糖尿病视网膜病变（DR）早期恶化，而青光眼、视网膜血管疾病和干眼病（DED）方面则可能有利，同时罕见但严重的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）事件引发监管关注。本综述旨在综合现有证据，阐明相关机制与临床意义。

2. 材料与方法
本研究为叙述性综述，通过系统检索PubMed、Scopus和Web of Science（自建库至2026年3月）中的相关文献，使用GLP-1受体激动剂、司美格鲁肽、替尔泊肽、糖尿病视网膜病变、NAION、青光眼、干眼症等关键词组合。纳入涉及眼部结局、不良事件或潜在眼部组织机制的临床及临床前研究，包括机制研究、随机试验、观察性研究、系统综述和Meta分析。由于文献异质性较大，未进行正式质量评价或Meta分析，结果以定性综合方式呈现。

3. 结果
3.1. GLP-1受体激动剂的药理学与作用机制
3.1.1. GLP-1通路的生理基础
GLP-1是由肠道L细胞分泌的内源性肠促胰素，通过葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并促进饱腹感。其受体广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、肾脏、胃肠道及眼等组织。某些GLP-1RAs可穿过血脑屏障，直接激活中枢信号，从而发挥抑制食欲和神经保护作用。天然GLP-1半衰期极短，易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，因此需结构修饰以延长作用时间。

3.1.2. 结构设计与药代动力学分类
GLP-1RAs通过氨基酸替换、脂肪酸酰化、白蛋白结合等策略增强酶稳定性并延长半衰期，据此可分为短效和长效化合物。短效药物提供间歇性受体刺激，主要降低餐后血糖；长效药物维持持续受体激活，对空腹血糖、HbA_1c和体重的降低作用更显著，并具有心血管获益。结构差异导致临床效应不同，如司美格鲁肽因高白蛋白亲和力支持每周一次给药。

3.1.3. 短效GLP-1受体激动剂：艾塞那肽和利西拉肽
艾塞那肽每日两次制剂和利西拉肽主要降低餐后血糖，其机制依赖明显延缓胃排空和餐时胰岛素分泌增强。它们对空腹血糖和HbA_1c的总体改善较温和，减重效果较弱，且胃肠道不良反应（恶心、早饱、餐后腹胀）更常见。此类药物在以餐后高血糖为主的患者中仍有价值，尤其可与基础胰岛素联合。

3.1.4. 长效GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽
利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽在给药间期内维持持续受体激活，降糖效果更稳定。胃排空效应因快速耐受而随时间减弱，中枢抑制食欲和葡萄糖依赖性胰岛素分泌成为主要机制。这类药物具有明确的心血管和减重获益，其中司美格鲁肽在降糖和减重方面疗效尤为突出。每周一次制剂改善了依从性。

3.1.5. 双肠促胰素激动作用：替尔泊肽与GLP-1/GIP轴
替尔泊肽同时激活GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）受体，在降糖和减重方面优于单受体GLP-1RAs。信号研究表明，替尔泊肽对GLP-1受体具有偏向性激动作用，优先促进cAMP生成而非β-arrestin招募，可能减少受体脱敏，维持持续药效。该药代表向多受体肠促胰素治疗方向的转变，但其眼部效应尚待充分研究。

3.1.6. 不良反应、耐受性与实际药理学考虑
GLP-1RAs最常见的不良反应为恶心、呕吐、早饱、腹部不适和胃排空延迟，多发生于治疗初期和剂量递增阶段。短效药物对胃排空影响更明显，长效制剂可能延长胃肠症状。罕见但严重的事件包括胰腺炎和急性肾损伤。大型Meta分析未证实胰腺和甲状腺恶性肿瘤风险的显著增加。总体安全谱良好，但非糖尿病人群长期安全性仍待监测。

3.2. 糖尿病视网膜病变
DR是糖尿病常见微血管并发症，其发生涉及神经血管功能障碍、炎症和氧化应激。快速血糖改善可能导致DR早期恶化（EWDR）。SUSTAIN-6试验中司美格鲁肽组DR并发症较安慰剂组增多，但分析认为该风险与基线DR、伴用胰岛素及HbA_1c快速下降相关，而非直接视网膜毒性。Meta回归显示DR结局与早期HbA_1c降幅的相关性强于特定药物暴露。真实世界研究结果不一致，部分队列显示风险增加，另一些未发现风险，甚至显示风险降低。总体证据不支持常规避免使用GLP-1RAs，而应重视基线筛查和强化随访。

3.3. 非动脉炎性前部缺血性视神经病变
NAION是急性缺血性视神经病变，表现为突发无痛性单侧视力丧失。Hathaway等报道司美格鲁肽暴露者NAION累积发病率升高，在T2DM患者中HR为4.28，在超重/肥胖者中为7.64，但该研究为单中心专科登记数据，被视为产生假设。EMA、WHO和MHRA相继发布安全警告。后续观察性研究结果不一，部分显示风险增加，但绝对风险低；部分研究未发现显著关联。随机对照试验的Meta分析未显示GLP-1RAs增加视神经或严重视力威胁事件。目前证据不足以确定因果关系，可能受混杂因素和监测偏倚影响。

3.4. 年龄相关性黄斑变性
AMD是老年人不可逆中心视力丧失的主要原因。基于TriNetX的回顾性队列研究显示GLP-1RAs使用与非渗出性AMD风险降低相关，并与较胰岛素相比渗出性AMD风险降低相关。另一项研究也报告GLP-1RAs使用者发生非渗出性和渗出性AMD的发病率较低，且进展风险降低。然而，加拿大安大略的一项人群队列研究显示GLP-1RAs与新生血管性AMD风险增加近2倍相关。方法学差异（对照选择、结果定义、残余混杂）可能解释矛盾结果，因果关系尚未明确。

3.5. 高眼压与青光眼
临床前研究提示GLP-1受体激活可能改变小胶质细胞和Müller细胞表型，产生神经保护作用，但大鼠青光眼模型显示全身使用司美格鲁肽未改善视网膜神经节细胞存活。多项大型回顾性研究一致显示GLP-1RAs使用者原发性开角型青光眼（POAG）风险较低，其中一项国际电子病历分析报告3年相对风险为0.50-0.59，并伴随高眼压（OHT）风险降低及青光眼治疗启动减少。替尔泊肽与选择性GLP-1RAs相比，POAG风险更低。非糖尿病人群中也观察到类似关联。但多数研究依赖回顾性数据，残余混杂和检测偏倚难以排除。

3.6. 干眼症
DED在T2DM和肥胖患者中常见，与慢性炎症相关。初步临床观察提示GLP-1RAs可能改善泪液分泌和泪膜稳定性，可能与泪腺中GLP-1受体表达及抗炎作用有关。一项病例对照研究显示GLP-1RAs治疗者泪液参数优于对照组。台湾回顾性研究显示GLP-1RAs治疗者DED和浅层角膜炎发生率显著降低，在<60岁患者中更明显。一项对比研究发现SGLT₂抑制剂使用者DED发病率（9/1000人-年）低于GLP-1RAs（11.5/1000人-年）。但胃肠道不良反应可能引起脱水而加重干眼症状，且缺乏前瞻性研究。

3.7. 白内障
关于白内障与GLP-1RAs的证据主要来自回顾性队列。一项研究显示SGLT₂抑制剂较GLP-1RAs和DPP-4抑制剂白内障风险更低，但GLP-1RAs本身未导致风险升高。另一项在超重/肥胖非糖尿病成人中的研究显示，司美格鲁肽和利拉鲁肽与年龄相关性白内障长期风险降低相关。由于设计局限，因果关系无法断定，但GLP-1RAs未显示增加白内障风险。

3.8. 视网膜血管改变
一项跨国回顾性队列研究比较了T2DM患者中GLP-1RAs与DPP-4抑制剂的使用，结果显示GLP-1RAs与视网膜静脉阻塞（RVO）风险降低相关（HR 0.73），尤其是视网膜分支静脉阻塞（BRVO）（HR 0.62），这一保护作用在HbA_1c≥8%、BMI≥30 kg/m²、糖尿病病程≥3年的亚组中更明显。结果提示可能对视网膜微血管有保护效应，但需前瞻性研究验证。

4. 讨论
GLP-1RAs和双肠促胰素疗法的使用正在扩大，其眼部效应是全身代谢变化、药物特异性药理和个体易感性共同作用的结果。临床前证据支持抗炎、抗氧化和神经保护机制，但快速降糖可能短暂破坏视网膜稳态。实践上应采用风险分层，对糖尿病、已有DR、HbA_1c预计快速下降、有NAION病史或视盘拥挤等高